【正文】 品、文件或與本批產品包裝無關的物料。清場記錄應納入批生產記錄。 ? 20每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場，并填寫清場記錄。 ? 生產操作前，還應核對物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用物料或中間產品正確且符合要求。 第三節(jié) 生產操作 ? 19生產開始前應進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產品、文件或與本批產品生產無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態(tài)。 ? 第二節(jié) 防止生產過程中的污染和交叉污染 ? 19生產過程中應盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： ? 在分隔的區(qū)域內生產不同品種的藥品； ? 采用階段性生產方式； ? 設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應有壓差控制； ? 應降低未經處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區(qū)導致污染的風險； ? 在易產生交叉污染的生產區(qū)內，操作人員應穿戴該區(qū)域專用的防護服； ?采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，應對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測； ?采用密閉系統(tǒng)生產； ?干燥設備的進風應有空氣過濾器，排風應有防止空氣倒流裝置； ?生產和清潔過程中應避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網時，應有防止因篩網斷裂而造成污染的措施； ?液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應在規(guī)定時間內完成； ?軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應規(guī)定貯存期和貯存條件。一旦出現偏差，應按偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。下次生產開始前，應對前次清場情況進行確認。 ? 19應檢查產品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其他設備連接，確保連接正確無誤。 ? 19容器、設備或設施所用標識應清晰明了，標識的格式應經企業(yè)相關部門批準。 ? 190、在干燥物料或產品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產品的生產過程中，應采取特殊措施，防止粉塵的產生和擴散。 ? 18不得在同一生產操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。 ? 18每批產品應檢查產量和物料平衡，確保物料平衡符合設定的限度。每批藥品均應編制唯一的批號。 ? 18應建立劃分產品生產批次的操作規(guī)程，生產批次的劃分應能確保同一批次產品質量和特性的均一性。 ? 18下述活動也應有相應的操作規(guī)程，其過程和結果應有記錄： ?確認和驗證； ?設備的裝配和校準； ?廠房和設備的維護、清潔和消毒； ?培訓、更衣及衛(wèi)生等與人員相關的事宜； ?環(huán)境監(jiān)測；蟲害控制； ?變更控制；偏差處理； ?投訴；藥品召回；退貨。 ? 第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄 ? 18操作規(guī)程的內容應包括：題目、編號、版本號、生效日期、分發(fā)部門以及制定人、審核人、批準人的簽名并注明日期，標題、正文及變更歷史。 ? 17在包裝過程中，進行每項操作時應及時記錄，操作結束后，應由包裝操作人員確認并簽注姓名和日期。 ? 17批包裝記錄應有待包裝產品的批號、數量以及成品的批號和計劃數量。記錄的設計應注意避免填寫差錯。 ? 第五節(jié) 批包裝記錄 ? 17每批產品或每批中部分產品的包裝，都應有批包裝記錄，以便追溯該批產品包裝操作以及與質量有關的情況。 ? 17在生產過程中，進行每項操作時應及時記錄，操作結束后，應由生產操作人員確認并簽注姓名和日期。 ? 17原版空白的批生產記錄應經生產管理負責人和質量管理負責人審核和批準。記錄的設計應避免填寫差錯。 ? 第四節(jié) 批生產記錄 ? 17每批產品均應有相應的批生產記錄，可追溯該批產品的生產歷史以及與質量有關的情況。 ? 170、制劑的工藝規(guī)程的內容至少應包括： ? 生產處方 ? 產品名稱和產品代碼； ? 產品劑型、規(guī)格和批量； ? 所用原輔料清單（包括生產過程中使用，但不在成品中出現的物料），闡明每一物料的指定名稱、代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時，還應說明計算方法； ?生產操作要求 ? 對生產場所和所用設備的說明（如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設備型號和編號等）； ? 關鍵設備的準備（如清洗、組裝、校準、滅菌等）所采用的方法或相應操作規(guī)程編號； ? 詳細的生產步驟和工藝參數說明（如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等）； ? 所有中間控制方法及標準； ? 預期的最終產量限度，必要時，還應說明中間產品的產量限度，以及物料平衡的計算方法和限度； ? 待包裝產品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件； ? 需要說明的注意事項。 ? 16工藝規(guī)程不得任意更改。 ? 第三節(jié) 工藝規(guī)程 ? 16每種藥品的每個生產批量均應有經企業(yè)批準的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應有各自的包裝操作要求。 ? 16外購或外銷的中間產品和待包裝產品應有質量標準；如果中間產品的檢驗結果用于成品的質量評價，則應制定與成品質量標準相對應的中間產品質量標準。 ? 16物料的質量標準一般應包括： ? 物料的基本信息： ? 企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內部使用的物料代碼； ? 質量標準的依據、經批準的供應商、印刷包裝材料的實樣或樣稿。 ? 用電子方法保存的批記錄，應采用磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其他方法進行備份，以確保記錄的安全，且數據資料在保存期內便于查閱。 ? 16如使用電子數據處理系統(tǒng)、照相技術或其他可靠方式記錄數據資料，應有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準確性應經過核對。批記錄應由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應作為重新謄寫記錄的附件保存。 ? 16記錄應保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄應及時填寫，內容真實，字跡清晰、易讀，不易擦除。 ? 15與本規(guī)范有關的每項活動均應有記錄，以保證產品生產、質量控制和質量保證等活動可以追溯。 ? 15文件應定期審核、修訂；文件修訂后，應按規(guī)定管理，防止舊版文件的誤用。 ? 15文件應分類存放、條理分明，便于查閱。 ? 15文件應標明題目、種類、目的以及文件編號和版本號。 ? 15文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等應按操作規(guī)程管理，并有相應的文件分發(fā)、撤銷、復制、銷毀記錄。與本規(guī)范有關的文件應經質量管理部門的審核。企業(yè)必須有內容正確的書面質量標準、生產處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。 ? 14應根據驗證的結果確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程。確認或驗證工作完成后，應寫出 報告 ，并經 審核、批準 。 確認或驗證方案應明確職責。 ? 14驗證總計劃或其他相關文件中應作出規(guī)定，確保廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能保持持續(xù)穩(wěn)定。 關鍵的生產工藝和操作規(guī)程應定期進行再驗證， 確保其能夠達到預期結果。 ? 14確認和驗證不是一次性的行為。 ? 14 清潔方法應經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。 ? 14 當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環(huán)境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等，發(fā)生變更時，應進行確認或驗證。 ? 14 采用新的生產處方或生產工藝前，應驗證其常規(guī)生產的適用性。 ? 13企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應經過確認，應采用經過驗證的生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。 第七章 確認與驗證 ? 13企業(yè)應確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能得到有效控制。 ? 對退貨進行回收處理的，回收后的產品應符合預定的質量標準和第一百三十三條的要求。不符合貯存和運輸要求的退貨，應在質量管理部門監(jiān)督下予以銷毀。 ? 13只有經檢查、檢驗和調查，有證據證明 退貨質量未受影響，且經質量管理部門根據操作規(guī)程評價后，方可考慮將退貨重新包裝、重新發(fā)運銷售。 ? 13企業(yè)應建立藥品退貨的操作規(guī)程，并有相應的記錄，內容至少應包括：產品名稱、批號、規(guī)格、數量、退貨單位及地址、退貨原因及日期、最終處理意見。返工應有相應記錄。 不合格的制劑中間產品、待包裝產品和成品一般不得進行返工。 回收處理后的產品應按回收處理中最早批次產品的生產日期確定有效期。 ? 13產品回收需經預先批準，并對相關的質量風險進行充分評估，根據評估結論決定是否回收。 ? 第七節(jié) 其他 ? 13不合格的物料、中間產品、待包裝產品和成品的 每個包裝容器上 均應有清晰醒目的標志，并在隔離區(qū)內妥善保存。貯存條件應符合藥品注冊批準的要求。 12過期或廢棄的印刷包裝材料應予以銷毀并記錄。 12印刷包裝材料應由 專人保管 ，并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。 12印刷包裝材料應設置專門區(qū)域妥善存放，未經批準人員不得進入。 12印刷包裝材料的版本變更時，應采取措施，確保產品所用印刷包裝材料的版本正確無誤。 ? 12包裝材料應由專人按照操作規(guī)程發(fā)放，并采取措施避免混淆和差錯，確保用于藥品生產的包裝材料正確無誤。應有明確的標識，并至少標明下述內容： ? 產品名稱、產品代碼、批號； ? 數量或重量（如：毛重、凈重等）； ? 生產工序（必要時）； ? 產品質量狀態(tài)（必要時，如：待驗、合格、不合格、已取樣）。 ? 11 用于同一批藥品生產的所有配料應集中存放，并作好標識。 ? 11應由指定人員按照操作規(guī)程進行配料，核對物料后，精確稱量或計量，并作好標識。 ? 11原輔料應按有效期或復驗期貯存。 ? 11倉儲區(qū)內的原輔料應有適當的標識，并至少標明下述內容： ? 指定的物料名稱和企業(yè)內部的物料代碼； ? 企業(yè)接收時設定的批號； ? 物料質量狀態(tài)（如：待驗、合格、不合格、已取樣）； ? 有效期或復驗期。 ? 第二節(jié) 原輔料 ? 1應制定相應的操作規(guī)程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內的原輔料正確無誤。 ? 10使用計算機化倉儲管理的，應有相應的操作規(guī)程，防止因系統(tǒng)故障、停機等特殊情況而造成物料和產品的混淆和差錯。 ? 10物料接收和成品生產后應及時按 待驗 管理，直至放行。 必要時，還應進行清潔，發(fā)現外包裝損壞或其他可能影響物料質量的問題，應向質量管理部門報告并進行調查和記錄。 ? 10原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的 接收應有操作規(guī)程 ， 所有到貨物料均應檢查，以確保與訂單一致，并確認供應商已經質量管理部門批準。 ? 10物料供應商的確定及變更應進行質量評估，并經質量管理部門批準后方可采購。 ? 10應建立物料和產品的操作規(guī)程，確保物料和產品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。藥品上直接印字所用油墨應符合食用標準要求。 發(fā)現制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應按操作規(guī)程處理。 ? 100、應對 制藥用水 及 原水的水質 進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄。 ? 9純化水、注射用水的制備、貯存和分配應能防止微生物的滋生。水處理設備的運行不得超出其設計能力。 ? 第六節(jié) 制藥用水 ? 9符合 《 中華人民共和國藥典 》 的質量標準及相關要求。 ? 9在生產、包裝、倉儲過程中使用 自動或電子設備 的，應按操作規(guī)程 定期進行校準和檢查 ，確保其操作功能正常。 ? 9衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設備以及儀器應有 明顯的標識，標明其校準有效期。 ? 9應使用計量標準器具進行校準，且所用計量標準器具應符合國家有關規(guī)定。 校準的量程范圍應涵蓋 實際生產和檢驗 的使用范圍。 ? 8主要固定管道應標明內容物名稱和流向。 ? 8應有 明顯的狀態(tài)標識 ，標明設備編號和內容物（如名稱、規(guī)格、批號）；沒有內容物的應標明清潔狀態(tài)。 ? 8已清潔設備在 清潔、干燥 的條件下存放。 ? 8在確認的參數范圍內使用。 ? 8經改造或重大維修應進行再確認，符合要求后方可用于生產。 ? 維護和維修 ? 7維護和維修不得影響產品質量。 ? 7設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應盡可能使用食用級或級別相當的潤滑劑。 ? 7應配備有 適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。 ? 7應建立并保存設備采購、安裝、確認的文件和記錄。 第五章 設備 ? 第一節(jié) 原則 ? 7設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護、消毒、滅菌。 ? 維修間應盡可能遠離生產區(qū)。 ? 更衣室和盥洗室應方便人員進出，并與使用人數相適應。 ? 6實驗動物房應與其他區(qū)域嚴格分開，其設計、建造應符合國家有關規(guī)定，并設有獨立的空氣處理設施以及動物的專用通道。 ? 6必要時，應設置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕