藥物設(shè)計(jì)課件藥物設(shè)計(jì)原理和方法(1)-文庫(kù)吧資料
2024-10-23 02:22本頁(yè)面
【正文】 環(huán)狀物的開(kāi)環(huán)，伴以分子剖裂的操作，常見(jiàn)于天然活性產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化和修飾，同時(shí)也是確定藥效團(tuán)的過(guò)程。如將平喘藥麻黃堿（ Ephedrine）環(huán)合成芬美曲秦（ Phenmetrazine），無(wú)支氣管解痙作用，而是食欲抑制劑。將其吲哚環(huán)和環(huán)已酮環(huán)再稠合成環(huán)，得到的西蘭司瓊（ Cilansetron）活性提高 10倍。如將叔丁基環(huán)合到苯環(huán)上（ a），則成為苯并氮氧雜環(huán)辛烯，為強(qiáng)效 β受體阻斷劑，將亞胺水解得到開(kāi)鏈苯乙酮化合物，活性只為環(huán)狀物的 25%；若將連接胺基的亞甲基環(huán)合到苯環(huán)上（ b），得苯并二氫吡喃化合物，再經(jīng)適當(dāng)修飾，則消除了 β受體阻斷作用，為鉀離子通道開(kāi)放劑，具有降壓活性。 例 1：苯丙醇胺修飾 苯丙醇胺（ Phenylpropanolamine）具有 β受體阻斷、奎尼丁樣、降壓和局麻等多種作用，這是因?yàn)樗侨嵝苑肿樱卸喾N低能構(gòu)象，可與不同受體結(jié)合的緣故。 合環(huán) 將鏈狀結(jié)構(gòu)連接成環(huán)的分子設(shè)計(jì)，目的是限制分子的構(gòu)象，減少低能構(gòu)象體數(shù)目，有助于提高選擇性。 合環(huán)與開(kāi)環(huán) 飽和鏈環(huán)合成環(huán)狀物，或環(huán)狀物開(kāi)環(huán)成鏈狀分子，均改變了分子的 形狀、構(gòu)象 和表面積 ，會(huì)影響與受體的識(shí)別和結(jié)合，也影響藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。 生物電子等排取代 利用生物電子等排體進(jìn)行似物的設(shè)計(jì)，既可產(chǎn)生相似的生物效應(yīng)，也可產(chǎn)生相反的生物效應(yīng)。 類似物設(shè)計(jì)：基于相似性原理對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，以便獲得比先導(dǎo)化合物具有更好療效、更小 /少毒副作用的新藥。這是因?yàn)樗幬锏纳锘钚允窃趶?fù)雜的體系中呈現(xiàn)的，在與生物靶標(biāo)結(jié)合時(shí)，分子的大小、結(jié)構(gòu)、形狀（構(gòu)型或構(gòu)象）的不同，都會(huì)導(dǎo)致不同的活性。 ? 與分子的多樣性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解藥物作用靶標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)為前提，即使不清楚先導(dǎo)物的作用機(jī)理，也可根據(jù)一定的法則從其本身的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行變換，實(shí)現(xiàn)分子的優(yōu)化操作。 ?為了優(yōu)化先導(dǎo)物，就應(yīng)體現(xiàn)有控制地相似性和一定限度內(nèi)的多樣性，在不改變或丟失藥效基團(tuán)的前提下盡可能地體現(xiàn)多親性。多樣性系指結(jié)構(gòu)多種多樣，意味著分子不相似性，所以相似性結(jié)構(gòu)不可能是多樣的。 ?通常說(shuō)來(lái)，類似物具有相同 /相似的藥效基團(tuán)和 /或結(jié)構(gòu)骨架。通過(guò)構(gòu)效分析，不僅可揭示化合物的作用機(jī)理，更可指導(dǎo)設(shè)計(jì)合成，提高優(yōu)化效率。除 去 O A c 基 活 性O(shè)OA c OHOO HO HA c O OOOO HN HO除 去 乙 酰 基 或乙 酰 氧 基 活 性沒(méi) 有 顯 著 變 化 ，轉(zhuǎn) M D R 作 用某 些 類 似 物 有 逆還 原 后活 性 略 增酯 化 、 差 向 異 構(gòu)化 或 消 除 后 活 性沒(méi) 有 顯 著 降 低四 元 環(huán) 氧 或類 似 結(jié) 構(gòu) 是必 需 的降 低 ； 某 些 酰 基增 加 活 性酰 基 是 必 需 的 ， 某 些取 代 苯 甲 酰 基 和 其 它酰 基 使 活 性 增 加活 性 略 減使 游 離 或 成 可 羥基 化 酯 是 必 需 的苯 基 或 類 似物 是 必 需 的N 酰 基 必 需除 去 167。 47291 01 3239。 天然產(chǎn)物 先導(dǎo)化合物的來(lái)源 化學(xué)合成物 生物合成物 優(yōu)化先導(dǎo)化合物（ Lead optimization）： ?先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物，原因是多方面的，可能由于作用強(qiáng)度或特異性不高，或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不適宜，或有較強(qiáng)的毒副作用，或化學(xué)上或代謝上的不穩(wěn)定性等，需要對(duì)其結(jié)構(gòu)作化學(xué)改造和修飾，以優(yōu)化物理化學(xué)和生物學(xué)活性。 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（ Lead discovery）： ?對(duì)所設(shè)計(jì)的化合物進(jìn)行搜集和制備，然后通過(guò)活性篩選，對(duì)達(dá)到所設(shè)定的活性指標(biāo)的化合物，定為入選的苗頭化合物（ Hit），再經(jīng)不同模型的評(píng)價(jià)和提高活性強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)，以及化合物的結(jié)構(gòu)類型和知識(shí)產(chǎn)權(quán)等多種因素考慮，在苗頭化合物中確定先導(dǎo)化合物。建立的模型可有不內(nèi)的層次，但均應(yīng)反映出是針對(duì)所選定的靶標(biāo)的作用。只有確證靶標(biāo)后才能開(kāi)始新藥研究，因此， 靶標(biāo)的確證是新藥研究中眾多新技術(shù)的推動(dòng)力 。 ?人類基因組計(jì)劃完成測(cè)序后，人們?cè)?jīng)樂(lè)觀地認(rèn)為，只要是將與疾病相關(guān)的基因解析后，新藥即可
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