【正文】 成聚焦超聲安全、高效無創(chuàng)治療腫瘤的理論方法體系和技術(shù)平臺，為新一代更安全、更高效聚焦超聲治療設(shè)備的研制和臨床應(yīng)用提供科學(xué)基礎(chǔ)。圍繞這一核心問題，結(jié)合聲 學(xué)、醫(yī)學(xué)影像和生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)、基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)等學(xué)科前沿和研究手段，確立 “ 聚焦超聲在活體組織中非線性傳播特性及相互作用機理 ” 、“ 聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性及其監(jiān)控成像與焦域的三維精確導(dǎo)航 ” 和 “ 腫瘤高效治療模式及其療效評價 ”三個關(guān)鍵科學(xué)問題。 ： 培養(yǎng)一批高水平的學(xué)術(shù)帶頭人與中青年學(xué)術(shù)骨干，其中，預(yù)期培養(yǎng)出國家杰出青年基金獲得者、 教育部“長江學(xué)者獎勵計劃”特聘教授 共 3 名左右，培養(yǎng)博士研究生 70 名左右，碩士生 120 名左右， 新建國家級重要科研基地 1 個。 力爭在 Science 和 The New England Journal of Medicine 上發(fā)表重要論文， 發(fā)表科研論文 200 篇左右，影響因子總和大于 400（其中單篇影響因子大于 5 的 15～ 20 篇左右，影響因子大于 10的 5～10 篇左右）。 闡明聚焦超聲無創(chuàng)治療后壞死腫瘤組織轉(zhuǎn)歸和修復(fù)動態(tài)過程中的腫瘤細(xì)胞生物學(xué)和影像學(xué)變化規(guī)律，及其對機 體代謝和免疫方面的影響，建立聚焦超聲治療腫瘤療效的 局部和整體效應(yīng)評價方法。 ： 突破現(xiàn)有影像的局限，在研究聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性基礎(chǔ)上，提出專一 監(jiān)控聚焦超聲治療的高分辨、高靈敏超聲和磁共振動態(tài)成像理論和方法；在建立精準(zhǔn)的病灶三維坐標(biāo)數(shù)據(jù)集基礎(chǔ)上，實現(xiàn)病灶的快速定位和焦域的三維精確導(dǎo)航。同時，凝聚和培養(yǎng)一批引領(lǐng)超聲治療研究的高層次創(chuàng)新型科研人才，形成一支有國際影響力的研究團(tuán)隊，推動聲學(xué)、醫(yī)學(xué)影像和生物醫(yī)學(xué)工程、基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)等相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展。 研究輕度認(rèn)知障礙和早期阿爾茨海默病患者腦網(wǎng)絡(luò)在 解剖 和功能拓?fù)浣M織上的特征，并與健康老年人比較，明確疾病造成的腦老化過程與正常腦老化過程的差異，以篩選可用于阿爾茨海默病早期診斷的影像學(xué)標(biāo)志；通過對輕度認(rèn)知障礙人群進(jìn)行動 態(tài)觀察，研究輕度認(rèn)知障礙轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病患者和未轉(zhuǎn)化者在腦 解剖 和功能網(wǎng)絡(luò)上的差異，建立預(yù)測輕度認(rèn)知障礙轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病的影像學(xué)標(biāo)志。 研究精神分裂癥 和 阿爾茨海默病對腦 解剖 和功能網(wǎng)絡(luò)的影響，在網(wǎng)絡(luò)水平上探索精神分裂癥 和 阿爾茨海默病早期診斷、預(yù)后判斷及療效評價的影像學(xué)標(biāo)志。 研究局部性腦損害 (腦卒中和腦膠質(zhì)瘤 )對腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的影響，并采用經(jīng)顱磁刺 21 21 激技術(shù)和經(jīng)顱直流電刺激技術(shù)模擬局部性腦損害，研究特定腦區(qū)及特定腦連接的功能意義 ，利用（猴和大鼠）對腦卒中進(jìn)行模式動物研究， 探索局部性腦損害后神經(jīng)功能恢復(fù)過程中腦網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化 模式以及這些模式是否能作為預(yù)后判斷的影像學(xué)標(biāo)志。 研究 局部性腦損害 和 彌漫性腦損害 在腦網(wǎng)絡(luò)上的表征，在網(wǎng)絡(luò)水平上探索 腦疾病 早期診斷、預(yù)后判斷及療效評價的影像學(xué)標(biāo)志 ； 采用經(jīng)顱磁刺激技術(shù)和經(jīng)顱直流電刺激技術(shù) 及模式動物（猴和大鼠）對腦損傷和腦連接的生理病理進(jìn)行建模，明確腦疾病的特異性腦網(wǎng)絡(luò)表征；建立腦網(wǎng)絡(luò)表征具有臨床可用性的 多中心疾病模型驗證 標(biāo)準(zhǔn)、范式和平臺。 針對人的腦電 (EEG)記錄，構(gòu)建相應(yīng)的腦功能網(wǎng)絡(luò)和因果網(wǎng) 絡(luò)，發(fā)展動態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)方法 ； 參考課題四、五的研究內(nèi)容，研究正常人和部分病種病人的，腦電腦網(wǎng)絡(luò)的基本屬性及其變化規(guī)律 ； 參考課題四和五的研究內(nèi)容，建立動物模型，在課題一腦圖譜工作的基礎(chǔ)上進(jìn)行節(jié)點的選擇，采用微電極陣列 (MEA)進(jìn)行記錄，構(gòu)建相應(yīng)的腦功能網(wǎng)絡(luò)和因果網(wǎng)絡(luò)，研究正常和疾病模型的腦網(wǎng)絡(luò)的基本屬性及其變化規(guī)律 ； 研究腦電與 fMRI 信息的融合方法，具體包括 fMRI 約束的腦電逆問題方法和 EEG 約束 fMRI 的 HRF 重建方法 ， 發(fā)展建立基于融合信息的腦網(wǎng)絡(luò)的方法 ； 參考課題一、二、四和五所研究的問題和取得的研究成果，研究大 腦的基本功能和部分病種腦網(wǎng)絡(luò)的特性 ； 基于腦網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)在進(jìn)化上的保守性，針對典型的 fMRI 腦功能網(wǎng)絡(luò)，采用微電極記錄技術(shù)獲取相應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)電生理信息，研究 fMRI 的腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)電生理機制，以及 BOLD 信號與神經(jīng)電生理信號之間的相互關(guān)系 ； 利用模式動物（獼猴和大鼠）研究腦連接的生理意義，對腦連接和腦網(wǎng)絡(luò)的計算理論和方法進(jìn)行驗證； 利 用精神分裂癥作為疾病模型驗證上述方法的臨床可用性。 利用 功能磁共振影像 研究腦連接和腦網(wǎng)絡(luò) ，發(fā)展 腦連接和腦網(wǎng)絡(luò) 的新理論和新方法； 利用結(jié)構(gòu)和彌散磁共振影像研究腦解剖連接和腦網(wǎng)絡(luò)、發(fā)展其 模式動物 驗證方法 ； 利 用阿爾茨海默病和精神分裂癥作為疾病模型驗證上述方法的臨床可用性。 利用多模態(tài)磁共振成像技術(shù) 及電生理技術(shù)對腦連接進(jìn)行數(shù)學(xué)建模，建立多層次、動態(tài)、因果和非線性 的 腦連接和腦網(wǎng)絡(luò)的計算理論和方 法；利用模式動物（獼猴和大鼠）研究腦連接的生理意義，對腦連接和腦網(wǎng)絡(luò)的計算理論和方法進(jìn)行驗證； 利 用阿爾茨海默病和精神分裂癥作為疾病模型驗證上述方法的臨床可用性。 利用多模態(tài)磁共振成像技術(shù)（ sMRI、 fMRI、 dMRI 等），將腦連接模式與傳統(tǒng)的基于細(xì)胞形態(tài)信息的腦區(qū)分割技術(shù)結(jié)合， 對功能不明確的腦區(qū)進(jìn)行細(xì)分 ， 建立 適合腦疾病 和腦網(wǎng)絡(luò) 研究、有明確生物學(xué)意義的腦圖譜 ； 對腦圖譜的適用性從計算、薈萃分析和動物模型 等方面建立 系統(tǒng) 的 驗證方法 體系 。本項目擬解決以下三個關(guān)鍵科學(xué)問題： (1) 利用成像技術(shù)建立 適合腦疾病和腦網(wǎng)絡(luò)研究、有明確生物學(xué)意義的 腦圖譜及其適用性的 驗證方法體 系 ； (2) 探索腦功能網(wǎng)絡(luò)的 解剖 基礎(chǔ)、腦功能網(wǎng)絡(luò)和 解剖 網(wǎng)絡(luò)的相互關(guān)系，以及腦功能和 解剖 網(wǎng)絡(luò)的變化規(guī)律， 建立多層次、動態(tài)、因果和非線性的腦連接和腦網(wǎng)絡(luò)的計算理論和方法 及其適用性的 驗證體系 ； (3) 探索并揭示局部性腦損害 (腦卒中和腦膠質(zhì)瘤 )和彌漫性腦損害 (阿爾茨海默病和精神分裂癥 )對腦 解剖 和功能網(wǎng)絡(luò)的影響，探索局部性腦損害后神經(jīng)功能恢復(fù)過程中腦網(wǎng)絡(luò)的變化模式以及這些模式是否能作為預(yù)后判斷的影像學(xué)標(biāo)志， 明確腦疾病特異性腦網(wǎng)絡(luò)表征， 在網(wǎng)絡(luò)水平上發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病和精神分裂癥早期診斷、預(yù)后判斷及療效評價的影像學(xué)標(biāo)志。本項目五個課題的相互關(guān)系如圖 2 所示，他們構(gòu)成一個從基礎(chǔ)到臨床、再從臨床到基礎(chǔ)的交互關(guān)系，理論研究為臨床應(yīng)用 研究 奠定基礎(chǔ)，臨床應(yīng)用為理論研究提供反饋和評價。 (1) 腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)研究：在輕度認(rèn)知障礙和早期阿爾茨海默病患者與健康老年人組，分別構(gòu)建基于皮層厚度、灰質(zhì)體積等形態(tài)指標(biāo)的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)并定量分析其連接的異常模式；構(gòu)建基于白質(zhì)纖維跟蹤的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)并定量分析其異常模式；比較輕度認(rèn)知障礙和早期阿爾茨海默病患者與健康老年人在上述指標(biāo)的差異； (2) 腦功能網(wǎng)絡(luò)研究：在輕度認(rèn)知障礙和早期阿爾茨海默病患者與健康老年人組，分別構(gòu)建基于低頻 BOLD信 號的腦功能網(wǎng)絡(luò)；構(gòu)建基于高分辨率腦電信號的腦功能網(wǎng)絡(luò)，并對比其與 fMRI腦網(wǎng)絡(luò)屬性的異同；比較輕度認(rèn)知障礙和早期阿爾茨海默病患者與健康老年人在上述指標(biāo)的差異； (3) 腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的關(guān)聯(lián)性分析：研究腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)在拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)屬性、核心區(qū)域的關(guān)系，建立腦結(jié)構(gòu) 功能網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)模型，分析輕度認(rèn)知障礙和早期阿爾茨海默病患者與健康老年人組在此關(guān)聯(lián)模型上的差異； (4) 腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)異常屬性的臨床相關(guān)性研究：研究不同臨床和認(rèn)知功能評定指標(biāo)與上述發(fā)現(xiàn)的腦網(wǎng)絡(luò)異常屬性的相關(guān)性； (5) 輕度認(rèn)知障礙轉(zhuǎn)化預(yù)測標(biāo)志的研究 ：對輕度認(rèn)知障礙患者進(jìn)行隨訪，根據(jù)其是否轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病對輕度認(rèn)知障礙患者進(jìn)行分組，對比已轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病者和未轉(zhuǎn)化者在基線期腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)上的差異，尋找預(yù)測其轉(zhuǎn)化的腦網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志。 (1) 腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)研究：在精神分裂癥患者、高危人群與正常對照組分別構(gòu)建基于皮層厚度、灰質(zhì)體積等形態(tài)指標(biāo)的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)并定量分析其連接的異常模式；構(gòu)建基于白質(zhì)纖維跟蹤的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)并定量分析其異常模式；比較精神分裂癥患者、高危人群及其健康對照在上述指標(biāo)的異同； (2) 腦功能網(wǎng)絡(luò)研究：構(gòu)建基于 BOLD 信號的腦功能網(wǎng)絡(luò)，研究靜息狀態(tài)和任務(wù)狀態(tài)下精神分裂癥患者腦網(wǎng)絡(luò)異常模式；研究基于高分辨率腦電信 14 14 號構(gòu)建的腦功能網(wǎng)絡(luò)異常模式 ，并對比其與 fMRI 腦網(wǎng)絡(luò)的異同；比較精神分裂癥患者、高危人群及其正常對照在上述指標(biāo)的異同； (3) 腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的關(guān)聯(lián)性分析：研究腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和腦功能網(wǎng)絡(luò)在拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)屬性、核心區(qū)域的異同，建立腦結(jié)構(gòu) 功能關(guān)聯(lián)模型，分析精神分裂癥患者、高危人群及正常對照在此關(guān)聯(lián)模型上的差異； (4) 腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)異常屬性的臨床相關(guān)性研究：研究不同臨床和認(rèn)知功能評定指標(biāo)與上述發(fā)現(xiàn)的精神分裂癥患者腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)異常屬性的相關(guān)性； (5) 抗精神病藥物對精神分裂癥患者腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的影響：對比抗精神病藥物治療前后首發(fā)、未 服藥精神分裂癥患者腦網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化及其與患者臨床癥狀和認(rèn)知功能改善之間的關(guān)系。 研究內(nèi)容： 結(jié)合課題一、二和三，從腦網(wǎng)絡(luò) 水平 對精神分裂癥 和阿爾茨海默病腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的異常模式進(jìn)行系統(tǒng)研究。 經(jīng)費比例： 18% 承擔(dān)單位： 首都醫(yī)科大學(xué)、中國科學(xué)院自動化研究所、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 課題負(fù)責(zé)人： 吉訓(xùn)明 學(xué)術(shù)骨干： 江濤、宋明、余劍、羅玉敏 課題 彌漫性腦損害 (阿爾茨海默病和精神分裂癥 )的腦網(wǎng)絡(luò)研究 預(yù)期目標(biāo)： 揭示 阿爾茨海默病和精神分裂癥 的 腦結(jié)構(gòu)和功能 網(wǎng)絡(luò) 異常模式 ， 獲得 用于早期診斷、預(yù)后評估及療效評價的影像學(xué) 標(biāo)志 。 （ 1） 研究腦膠質(zhì)瘤對腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和腦功能網(wǎng)絡(luò)的影響及 其與 相關(guān) 神經(jīng)功能的關(guān)系，明確慢性局灶性腦損害 的 腦功能重組機制。（ 3） 利用大鼠大腦皮層梗死模型，研究一側(cè)大腦皮層梗死后神經(jīng)細(xì)胞自噬在腦梗死后局部腦網(wǎng)絡(luò) 節(jié)點 （丘腦）神經(jīng)細(xì)胞損害中的作用；并以緩激肽受體 B2為靶點研究尤瑞克林對腦梗死后局部腦網(wǎng)絡(luò)（丘腦）神經(jīng)細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)及其對神經(jīng)功能的影響。 （ 1） 結(jié)合臨床功能評價，研究腦梗死后 13 13 病人 局部腦 網(wǎng)絡(luò) （例如大腦 皮質(zhì) 丘腦 ） 動態(tài)改變模式，分析腦梗死后 遠(yuǎn)隔部位的繼發(fā)性損害 與局部腦網(wǎng)絡(luò) 動態(tài)變化模式和患者神經(jīng)功能 的關(guān)系。（ 5） 猴大腦中動脈栓塞、再通后腦網(wǎng)絡(luò)動態(tài)演變規(guī)律及低溫保護(hù) 對腦網(wǎng)絡(luò)影響的 研究 ： 利用猴腦 MCAO模型，研究大腦中 動脈閉塞及再通后腦網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)演變規(guī)律；通過溶栓前后施行區(qū)域性血管內(nèi)低溫保護(hù)治療，研究低溫保護(hù)對腦網(wǎng)絡(luò)的保護(hù)作用及其與神經(jīng)功能修復(fù)的關(guān)系；并通過選擇性控制病灶范圍，探討病灶大小及位置對腦網(wǎng)絡(luò)變化的影響 ， 驗證人腦梗死后腦網(wǎng)絡(luò)研究的結(jié)果。 (3) 人 急性 腦梗死后腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)的早期變化與患者預(yù)后的關(guān)系研究 ： 研究腦梗死后腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)的早期變化與腦梗死患者預(yù)后的關(guān)系，探索研究腦網(wǎng)絡(luò)的變化模式能否作為預(yù)后評估的影像學(xué)標(biāo)志。 (1) 人 急性 腦梗死后腦網(wǎng)絡(luò)動態(tài)演變規(guī)律研究 ： 收集不同發(fā)病時間、部位、范圍及程度的腦梗死患者，研究不同情況下腦網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)演變規(guī)律；研究上述因素對腦網(wǎng)絡(luò)的影響。爭取在以上科學(xué)問題的研究方面取得突破，達(dá)到預(yù)期的研究目標(biāo)，同時發(fā)表影響因子大于 5 的論文 10 篇以上，其中力爭影響因子大于 10的論文 24 篇。 12 12 5. 利用精神分裂癥作為疾病模型驗證上述方法的臨床可用性。 4. fMRI 腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)電生理機制研究。發(fā)展建立 基于融合信息的腦網(wǎng)絡(luò) 的方法。 3. 腦電與 fMRI 信息融合的腦網(wǎng)絡(luò)研究 。 2. 基于神經(jīng)電生理的腦網(wǎng)絡(luò)研究 。針對人的腦電 (EEG)記錄，構(gòu)建相應(yīng)的腦 功能 網(wǎng)絡(luò)和 因果網(wǎng)絡(luò) ，發(fā)展動態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)方法。 同時發(fā)表影響因子大于 5 的論文 8 篇以上，其中力爭影響因子大于 10 的論文 13 篇 ，申請專利 59 項，申請軟件著作權(quán)登記 58 項 。 經(jīng)費比例： 18% 承擔(dān)單位： 中國人民解放軍國防科學(xué)技術(shù)大學(xué)、中國科學(xué)院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所、中南大學(xué) 課題負(fù)責(zé)人： 胡德文 學(xué)術(shù)骨干： 雷皓、 沈璐 、 劉哲寧 、沈輝、丁義明 課題 基于電生理的腦網(wǎng)絡(luò)研究 預(yù)期目標(biāo)： 借助神經(jīng)電生理技術(shù)的高時間分辨特性，闡明部分 fMRI 功能網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)機制，豐富較高頻段的腦功能信 息的網(wǎng)絡(luò)特征。(3) 研究快速的高角 度分辨率擴散成像算法，實現(xiàn)圖像質(zhì)量與掃描時間之間的最優(yōu)平衡，并在擴散分布模型的建立和求解算法上取得突破，實現(xiàn)腦區(qū)纖維連接的精確度量。 2. 結(jié)構(gòu)連接度量及合理性問題。 研究內(nèi)容： 1. 基于功能磁共振影像的腦網(wǎng)絡(luò) 的建立。提出一系列基于多模態(tài)磁共振影像的腦連接度量、腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、屬性分析 的新理論和新方法 。根據(jù)課題四、五中的腦疾病模型中的腦網(wǎng)絡(luò)改變的合理性，進(jìn)一步驗證我們新建腦圖譜的適用性。它可以匯總多個同類研究結(jié)果，并對研究效應(yīng)進(jìn)行定量合并的分析研究過程，是一種科學(xué)、明確、可重復(fù)的研究方法。 基于靜息功能磁共振影像，利用腦自發(fā)活動模式評價算法，考察腦 區(qū)之間的功能活動和功能連接在不同狀態(tài)下的動態(tài)變化，從而確定腦亞區(qū)分區(qū)的準(zhǔn)確性；設(shè)計不同的任務(wù)，利用任務(wù)功能磁共振影像的激活區(qū)檢測和功能連接方法，驗證劃分腦區(qū)的準(zhǔn)確性； （ 2） 薈萃分析驗證 。擬利用新的腦連接跟蹤算法，采用目標(biāo)區(qū)分割和互相關(guān)矩陣算法相結(jié)合的方法，對相關(guān)腦區(qū)做進(jìn)一步的細(xì)化 ；（ 3） 基于功能磁共振影像的腦圖譜構(gòu)建： 基于靜息功能磁共振影像的連接模式，運用圖像處理中的分割和合