【正文】 常用的抗血小板凝集藥物，可用來防治心肌梗死，并可作為治療心絞痛的輔助藥物，具有時辰藥物動力學和藥效學性質。許多藥物的藥效也具有晝夜節(jié)律性，有些在夜間療效最佳。 脈沖釋藥系統(tǒng)是近年發(fā)展起來的根據時辰藥理學的原理設計的新型控釋制劑。)s，體外釋放非常迅速， 2min 之內釋放 %。結果 ： 優(yōu)選處方的口腔崩解片的體外崩解時間為 (9126177。 以低劑量的阿司匹林作為模型藥物，采用濕法制粒壓片工藝制備口腔崩解片，用正交設計法優(yōu)選處方，并對口腔崩解片的質量作了初步評價。與普通的固體口服制劑相比，其具有吸收快，生物利用度高，服用方便等優(yōu)點，尤其適合于 取水不方便的地方 (如出游旅行 ) 和難于吞咽者 (如老人和小孩等 )。 口腔崩解片是指在口腔內可以快速崩解、分散或溶解于唾液中的片劑，是近年來國外迅速發(fā)展起來的新型固體制劑，我國于 2021 年正式確定將其作為新劑型進行新藥申報。結論：本微球制備工藝較簡單，重現性好。 20 方法：以乙基纖維素為載體材料，采用乳化 — 溶劑擴散技術制備阿司匹林微球，通過正交試驗優(yōu)選制備工藝，并對微球的體外漂浮性能，包封率，載藥量，釋放度等理化性能進行考察。 阿司匹林新劑型 以阿司匹林為模型藥物研制多單元型胃內滯留漂浮型給藥系統(tǒng) (HBS)，采用 乳化溶劑擴散法制得阿司匹林乙基纖維素胃漂浮型微球。體外釋放研究表明，片劑釋放度符合要求。方法：采用單因素考察不同輔料對釋放的影響，并進行正交設計，優(yōu)化處方工藝。(復方阿司匹林 /雙嘧達莫緩釋膠囊 ) ，并于 1999 年年底獲得美國 FDA 批準上市，并且已經在世界眾 多國家銷售使用。副作用出現比例低且不嚴重，整體的遵醫(yī)囑性高。當然，一條工藝路線要能真正實現工業(yè)化大生產，還需 經過實踐的檢驗。微波合成法具有操作簡單、時間短、對環(huán)境和設備影響小、產品質量好、適合綠色化學合成的要求等優(yōu)點。且無腐蝕性，不污染環(huán)境，反應重現性好。純化阿司匹林收率可達 %。 河北化工刊物上撰文指出，采用無水乙酸鈉為催化劑合成阿司匹林。 《應用化工》刊物上撰文指出，以硫酸氫鈉作為催化劑合成阿司匹林，具有催化劑用量少且在反應過程保持固狀、易與產物分離、回收等特點，避免了腐蝕設備、分離麻煩等缺點。該方法反應溫和，不腐蝕設備，不污染環(huán)境，后處理方便。催化劑在反應過程中保持固狀，易與產物分離，易回收。且方法簡單、快速，產品質量好。硫酸氫鈉為一價廉易得，使用安全的物質，其催化合成阿司匹林效果較好，因其難溶于有機溶劑，易于分離回收重用。 近年來，科學工作者對阿司匹林生產工藝進行了深入研究和探索，有不少研究成果問世。近年來，由于基本能源價格不斷上漲，反應時間越長則能耗越大，成本越高。但是用醋酸作催化劑反應時間過長不易在實驗室做合成研究 。該法后處理較麻煩，產品色澤較深，濃硫酸也會腐蝕設備，且存在廢酸排對環(huán)境的較大污染，在使用過程中較為危險等諸多缺點。 催化劑 阿司匹林的經典合成方法是以濃 硫酸作催化劑，乙酸酐和水楊酸反應制得，產率一般在 75%左右。此反應十分快速，屬于放熱反應，也是一鍋反應，且無污染物，不需要排放殘渣酸，也不需要任何有機 溶劑 ，產物不需要再結晶。對此，國內外都有不少研究結果問世。 進入 21 世紀以來，在新的形勢下，社會對綠色、環(huán)保、節(jié)能等更加重視，業(yè)界對阿司匹林幾十年來沿用的生產工藝進行了重新審視。 2. 水楊酸生產工藝流程 圖 24 水楊酸的制備流程示意圖 3. 水楊酸乙?；? 水楊酸乙?；容^方便的方法是用水楊酸與乙酐反應，反應式如下： 主要原料配料比：水楊酸：乙酐 =1∶ 。主要原料的配料比（按改進的工藝計）： 苯酚：氫氧化鈉：二氧化碳＝ 1∶ ∶ 。 我國的科技工作者研究出羧基化的改進工藝，特點是多加苯酚與水形成二元共沸混合物帶水，減少了酚鈉濃縮的時間；此外苯酚與酚鈉形成 2 分子苯酚與 1 分子酚鈉疏松針狀的復合物，容易吸收二氧化碳，縮短了羧化的時間，使羧化生產能力提高一倍。 阿司匹林主要通過兩步反應生產： 第一步 苯酚羧化生成水楊酸； 第二步 水楊酸乙酰化生成阿司匹林。由于此生產工藝不復雜，收率、成本等也較為理想，幾十年來，國內外生產企業(yè)基本按照這條工藝路線進行生產。 乙酰水楊酸 乙酰水楊酸 水楊酰水楊酸 5．水解反應 乙酰水楊酸 水楊酸 制備工藝 圖 22 水楊酸乙?；に嚵鞒? 15 圖 23 阿司匹林的制備流程示意圖 －醋酸法 經過幾十年的生產實踐，阿司匹林的生產形成 了一套十分成熟的工藝：以 苯酚為原料，經過和二氧化碳的羧化反應，生成水楊酸，經升華后得到升華水楊酸，再采用醋酐－醋酸法，將水楊酸和醋酐進行?；磻罱K得到乙酰水楊酸也即阿司匹林。 醋化反應 醋化反應： 水楊酸 醋酐 乙酰水楊酸 醋酸 當配料確定后，反應速度隨溫度的上升而增快，在溫度低時反應慢，周期長，設備能力低，反應溫度高，速度快，但下列反應的速率也隨之加快。 分解式： 乙酰水楊酸 水楊酸 醋酸 b．乙酰水楊酸能溶于氫氧化鈉和碳酸鈉水溶液中，同時分解成水楊酸和醋酸鈉， 13 水 溶液顯酸性。 阿司匹林 物性 (1) 法定名稱：乙酰水楊酸 (2) 商品名稱：阿司匹林 （ ASPirin） (3) 出口名稱：醋柳酸 (4) 化學名稱：鄰 — 乙酰氧基苯甲酸 (5) 英文名稱： Acetyl Salicylic acid (6) 拉丁名稱： ACIDUM(ACETYLSALICYLICUM) C O O HO C O C H 3 分子式： C9H8O4 分子量： (1) 物理性質：本品為白色顆?；蜥槧罹w，亦有片狀結晶或結晶性粉末，無臭，微帶醋酸味、味微酸， 135℃ ～ 140℃ ， 1g 阿司匹林可溶于 5ml 乙醇 、 17ml 氯仿和 15ml 乙醚中， 1g 阿司匹林可溶于 300ml 水（ 25℃ ）中。通過篩慮器進行顆粒分離，然后包裝。阿司匹林鋅具有較明顯的抗甲型流感病毒在雞胚中生長的作用。但阿司匹林鋅的抗炎滲出作用強于阿司匹林組。以下為其藥效學實驗結果： 解熱作用實驗結果表明阿司匹林鋅的解熱作用的出現速度快于阿司匹林。高革等以阿司匹林為起始原料，加碳酸氫鈉使成鈉鹽，然后與硫酸鋅反應而得。 二、阿司匹林鋅 鋅是人體必需微量元素之一，并對免疫和防御機能有很大作用。 一、 阿司匹林銅 70 年代， Williams 用 CuSO4 和阿司匹林 (aspirin， Asp)經化學工藝合成了阿司匹林銅 [Cu2(aspirin) 4,CuAsp]，因為銅的催化和共酶作用， CuAsp 不僅保留了 Asp 的固有特性，還可融合微量元素銅在體液組織中的某些關鍵效應，與 Asp 相比表現出高效低毒的藥理學特點，阿司匹林銅具有更高的解 熱鎮(zhèn)痛抗炎活性且毒副作用小，是一個值得研究和開發(fā)的新型化合物。 阿司匹林金屬鹽的研究 阿司匹林 (ASP)是傳統(tǒng)的一線非類固醇抗炎藥，近年來發(fā)現它還具有 很強的抗血小板聚集作用，并應用于血栓性疾病尤其是缺血性心腦血管病的防治，但 ASP 因嚴重的消化道毒副作用而限制其應用。 六、與絞股藍皂苷合用 與絞股藍皂苷 (gypenosides， GP)合用對血小板聚集的影響。 四、與尿激酶及肝素鈣合用 9 應用尿激酶溶栓后給予肝素鈣抗凝同時輔以小劑量 阿司匹林，抑制血小板聚集，促進殘余血栓溶解，進而加強了溶栓效果。 Stojic 研究認為，該藥通過介導 NO 和環(huán)氧合酶的產生而發(fā)揮的效應能被環(huán)氧合酶抑制劑阿司匹林抑制。 二、與卡托普利合用 小劑量阿司匹林能拮抗該藥逆轉左心室肥厚及減輕間質纖維化的作用。 阿司匹林與硝苯地平合用：對體內外血小板聚集和體內血栓形成，均具 明顯的抑制作用，且體內效果更佳。 一、與鈣通道阻滯劑合用 阿司匹林與尼莫地平合用：對動脈血栓形成有協(xié)同的抑制作用。美國最新的研究結果表明，經常服用阿司匹林可降低食道癌、胃腸癌的危險。 合并用藥 阿司匹林（ Aspirin）自 1987 年問世以來，以良好的解熱鎮(zhèn) 痛、抗風濕作用解除了無數患者的病痛。 開發(fā)阿司匹林和水楊酸的多種衍生物 。同時還應積極吸收、引進國外先進工藝和設備，縮短與國外在能耗、晶形、質量等方面的差距。 生產企業(yè)應狠抓內部管理，提高技經水平 ，適當擴大規(guī)模，發(fā)展規(guī)模經濟，增加產量，提高產品質量。本著對人民健康負責的精神，醫(yī)藥衛(wèi)生行政管理部門和有關方面擬考慮大力發(fā)展阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬等好品種，逐步淘汰不良反應發(fā)生率較多的非那西丁、氨基匹林和安乃近等品種，使阿司匹林等良藥的市場得到更好的發(fā)展。 適當擴大產量 。 與國外相比，我國阿司匹林制劑品種太少，質量方面也有一定差距，不能很好地滿足需求。在美國市場上，各種阿司匹林單、復方制劉品種有 60 多種 (上百個規(guī)格 )，占解熱鎮(zhèn)痛藥制劑的 %劑型有片劑 (普通片、腸衣片、泡騰片、加味可嚼片、多層片一、緩釋片 )、膠囊、栓劑、散劑、膜劑、微囊劑、外用擦劑、注時劑等。 二、發(fā)展建議 根據目前阿司匹林產銷現狀，對今后阿司匹林的開發(fā)生產，提出下列發(fā)展建議 : 大力加強阿司匹林新制劑的開發(fā)力度，滿足市場需要 。預計隨著我國解熱鎮(zhèn)痛藥結構的合理調整，毒副反應大的品種將逐漸受到限制，阿司匹林在我國市場將占有更大的份額。二是非那西丁、氨基匹林、安乃近等毒副反應 7 較大的解熱鎮(zhèn)痛藥在、英、德、日等發(fā)達國家早已停止生產、使用或限制使用，而我國仍在生產、使用，且數量較大，擠占了市場，如非那西丁，已證明對人體腎臟、血液有嚴重毒性，世界大多數國家早已禁用，我國雖然將其從藥典中除名，但至今仍在生產，年產量維持在 2500～ 3000 噸， 2021 年產量就達 9000 噸，該品出口不多，大部分在國內使用。究其原因 :一是我國 阿司匹林制劑品種少，且單方制劑尚未推廣普及。由于受到撲熱息痛、布洛芬、蔡普生及其它解熱鎮(zhèn)痛藥的競爭，其銷售量增長緩慢。 近兩年來，由于出口量徘徊不前，產量沒有增加。目前我國阿司匹林年生產能力達到 12021 噸水平， 1994 年全國產量達到 7670 噸，占當年解熱鎮(zhèn)痛類藥總產量 (33406 噸 )的 23%，居第三位。目前阿司匹林主要生產廠家有山東新華制藥廠、南京制藥廠、吉林藥業(yè)有限公司、西北合成藥二廠等。 80 年代，由于化工原料及能源漲價，使阿司匹林成本不斷上升，廠家無利可圖甚至虧本，不少廠家自此以后紛紛停產或減產。而咀嚼片、緩釋腸溶片等新釋藥技術的開發(fā)，也會加大制劑市場的發(fā)展空間，推動原料藥市場的增長 發(fā)展多種阿司匹林和水楊酸的衍生物，滿足市場需求 如阿司 匹林賴氨酸、阿司匹林精氨酸、雙水楊酸酯、氟苯水楊酸等。同時還應積極吸收、引進國外先進工藝和設備，縮短與國外在能耗晶型質量等方面的差距，提高出口創(chuàng)匯能力。根據當前阿司匹林產銷現狀，對今后阿司匹林的開發(fā)生產，提出以下幾點 建議： 努力擴大出口，占領國際市場 生產企業(yè)應狠抓內部管理，提高經濟水平，發(fā)展規(guī)模經濟，提高產品質量?？傮w來說，在原材料漲價等條件作用下，阿司匹林原料藥價格的整體上浮已成必然趨勢。從 2021 年一季度外銷形勢看，出口歐美市場的阿司匹林原料藥呈逐年下降趨勢，原因主要在于新藥取代了阿司匹林部分市場份額。化學原料藥已經成為我國醫(yī)藥工業(yè)的支柱，產值約占整個醫(yī)藥工業(yè)的1/3，近 10 年產量年均增長 11%。其中，原料藥產量約 50%出口，主要出口美國、德國、加拿大、荷蘭、古巴等國家。實施 GMP 認證后，國內有 16 家制藥企業(yè)持有原料藥生產注冊證，具有千噸以上規(guī)模的企業(yè)已達到 8 家。我國出口阿司匹林在美國的售價約為 美元 /kg～ 4 美元 /kg，而美國本地制藥廠生產的阿司匹林售價約為 6 美元 /kg。自 20 世紀 90 年代后期，美國國內已基本不生產阿司匹林原料藥，主要從法國、德國和中國進口。 關鍵詞 ： 阿司匹林 ； 生產工藝 ； 設備 5 第 一 章 國內外的生產情況以及需求 近幾年來，全球阿司匹林年消耗量基本維持在 5 萬噸左右。 如今它又以老藥新用、一藥多用的新姿，享譽世界 “ 超級巨星 ”的美名，名副其實地成為世界公認的應用最廣泛的藥物之一。 阿司匹林 問世百年來，其名可謂是家喻戶曉。阿司匹林于 1898 年上市，近年來發(fā)現它還具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人們極大的興趣。在體內具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋放反應，抑制血小板的聚集，這與 TXA2生成的減少有關。熱拉爾 (Gerhardt)就用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，但沒能引起人們的重視； 1898 年德國化學家菲霍夫曼又進行了合成，并為他父親治療風濕關節(jié)炎，療效極好； 1899 年由德萊塞介紹到臨床，并取名為阿司匹林 (Aspirin)。這個上世紀最神奇的藥物，已經煥發(fā)出了青春，科學工作者們正在探索它各種新的效用，將為這老藥撰寫新傳。阿司匹林是獨一無二的。 職業(yè)技術學院 畢 業(yè)