【正文】 Alemtuzumab (antiCD52) Campath (人源化， CHO) Ilex Oncology/ Millennium Pharmaceuticals/ Berlex Laboratories B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病 Cetuximab (antiEGFR) Erbitux (嵌合，鼠骨髓瘤 ) ImClone/ BMS 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸 癌 Trastuzumab (antiHER2) Herceptin (人源化， CHO) Genentech 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 Adalimumab (antiTNF?) Humira (人源 ) CAT/ Abbott 重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 Gemtuzumab ozogamicin (AntiCD33) Mylotarg (人源化， NS0) Celltech / Wyeth CD33+急性髓性白血病 MuromomabCD3 (antiCD3) Orthoclone OKT3(鼠源，雜交瘤 ) Ortho Biotech 腎移植急性排斥 Efalizumab (antiCD11a) Raptiva (人源化， CHO) Xoma/ Genentech 慢性中重度銀屑病 Infliximab(antiTNF?)) Remicade(嵌合， NS0) Centocor Crohn39。s 病 Algasidase beta，半乳糖苷酶 ? Fabrazyme (CHO) Genzyme Fabry39。s 肉瘤等 Interferon ?2b，干擾素 ?2b Intron A PEGIntron (PEG化 ) Rebetron(聯(lián)合病毒唑 ) ScheringPlough Enzon /ScheringPlough ScheringPlough 乙肝、丙肝、非甲非乙型肝炎、白血病、 Kaposi39。的比活為 ?107IU/mg。如果將氨基酸序列相同的產(chǎn)品視為一種產(chǎn)品，即 E Yeast表達(dá)胰島素、 E 表達(dá)的生長因子、 BHK細(xì)胞和 CHO細(xì)胞表達(dá)的凝血因子 VIII、 E CHO細(xì)胞表達(dá)的干擾素 ?等合并，那么， FDA批準(zhǔn)的基因重組生物技術(shù)藥物只有 60種，當(dāng)然，由于蛋白質(zhì)復(fù)性等限制，表達(dá)相同蛋白，哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品比活性往往高于 E coli.表達(dá)的產(chǎn)品，如干擾素 ?，哺乳動物細(xì)胞 CHO細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn) 品 AVONEX174。 而美國之所以在生物制藥領(lǐng)域遙遙領(lǐng)先，最主要的原因就是其哺乳動物細(xì)胞表達(dá)和生產(chǎn)的產(chǎn)品是其生物制藥的主力軍， 我國生物制藥與歐美國家的主要差距就是哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品寥寥無幾。 FDA在 2020年以后批準(zhǔn)的創(chuàng)新生物技術(shù)藥物，用酵母表達(dá)的有 2種，用大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品只有 4種， 而 通過動物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)的生物技術(shù)產(chǎn)品則有 22種 [2]，除了兩種組織工程產(chǎn)品外，其余都是蛋白類產(chǎn)品，這些蛋白都是分子量大、二硫鍵多、空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜的糖蛋白，只有使用 CHO等哺乳動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，這些蛋白 的生產(chǎn)才成為可能。 組織工程產(chǎn)品有 4種 ，其中 三種是組織工程皮膚Apligraf、 Dermagraft和 OrCel，一種為組織工程軟骨 Carticel[67]。有 5種體內(nèi)診斷用抗體 CEAScan、 MyoScint、 OncoScint、 ProstaScint、Verluma。凝血因子有 5種，分別 是凝血因子 VIIa (NovoSeven、 BHK表達(dá) )、凝血因子 VIII (Helixate, BHK表達(dá) ), 凝血因子 VIII (Rebinate rAHF, CHO表達(dá) )、缺失 B鏈的凝血因子 VIII (ReFacto， CHO表達(dá) )， 以及凝血因子 IX (BeneFix , CHO表達(dá) )。酶有7種，分別是組織型纖溶酶原激活劑（ tPA）、 尿激酶（ urokinase）、 粘多糖 ?L艾杜糖醛酸水解酶 （ laronidase）、葡糖腦苷脂酶（ Imiglucerase）、半乳糖苷酶 ?（ Algasidase beta）、 DNA酶（ dornase alfa）、 tPA突變體 TNKtPA等。 不過，雖然酵母表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的蛋白有糖基化修飾，但是糖鏈結(jié)構(gòu)和組成與天然糖蛋白相差甚遠(yuǎn)，對于糖鏈極大影響生物活性的蛋白質(zhì)如EPO、治療性抗體等 ，仍無法用酵母表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)。 （ 2）酵母表達(dá)的基因重組生物技術(shù)藥物有 8種，分別是：尿酸水解酶rasburicase、 胰高血糖素 GlucaGen、 GMCSF、 血小板衍生生長因子 (rhPDGFBB)、 乙肝疫苗 (小 S)、 胰島素 Novolin及其突變體 NovoLog、 水蛭素等。美國生物技術(shù)藥物的總體概況有： （ 1）大腸桿菌表達(dá)的基因重組生物技術(shù)藥物有 18種，分別是 甲狀旁腺激素 (134)、利尿鈉肽、胰島素及其兩種突變體、生長激素、干擾素 ?、 ?和 ?， GCSF、白介素 1Ra、白介素 白介素 1 rPA、 白喉毒素 IL 2融合蛋白、 OspA脂蛋白等。 1 美國 FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物 表 1為截止到 2020年 2月美國 FDA批準(zhǔn)的所有狹義的生物技術(shù)藥物。又如干擾素 ?2b 的產(chǎn)品為 Intron A，而在 Intron A中加入病毒唑就成為 Rebetron，這兩種產(chǎn)品都視為干擾素 ?2b一種生物技術(shù)藥物；再如許多PEG修飾的藥物如 PEGIntron（ PEG化干擾素 ?2b），都與未修飾的產(chǎn)品歸為一種產(chǎn)品。 （ 7） 劑型的改變、添加其他成分或化學(xué)修飾都視為一種產(chǎn)品。 （ 5） 用不同細(xì)胞或細(xì)菌表達(dá)的同一產(chǎn)品視為不同產(chǎn)品，如生長激素，有的用 E coli.表達(dá)如 BioTropin，有的用小鼠 C127細(xì)胞表達(dá)如 Saizen；又如胰島素，有的用E Humulin，有的用 Yeast表達(dá)如 Novolin；再如凝血因子 VIII，有用 CHO表達(dá)的 ReFacto， 有用 BHK表達(dá)的 Helixate。 （ 3） 由于目前全球只有一種反義寡核苷酸藥 Vitravene，并且它是化學(xué)合成藥物，不在本文統(tǒng)計(jì)范疇。 （ 2） 本文的生物技術(shù)藥物不包括從血液、尿液或組織中提取的生物活性物質(zhì)，如 人血 清白蛋白 Albutein 、血源性凝血因子 Alphanate (Factor VIII)、 AlphaNine（ Factor IX）、血源性 CMV特異性免疫球蛋白 CytoGam、血源性乙肝免疫球蛋白 NabiHB、 AVENTIS公司生產(chǎn)的鏈激酶 Streptase174。 關(guān)鍵詞： 生物制藥 產(chǎn)業(yè) ，生物技術(shù)藥物，比較 美國、歐盟和中國的藥管部門每年批準(zhǔn)的藥物中有很大一部分是已上市藥物的新適應(yīng)癥，有一部分是不同公司生產(chǎn)的相同產(chǎn)品，許多相同藥物重復(fù)計(jì)算，造成了統(tǒng)計(jì)上的很多混淆，使人誤認(rèn)為現(xiàn)在已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物有幾百種，而實(shí)際上只有不到 100種，即人們想象 的生物技術(shù)藥物數(shù)量要遠(yuǎn)高于實(shí)際的數(shù)量。 中國批準(zhǔn)了 27種 生物技術(shù)藥物。歐盟批準(zhǔn)了 49種基因重組 酶、激素或細(xì)胞因子， 11種基因重組治療性抗體和 5種基因重組疫苗。 美國、歐盟和中國生物技術(shù)藥物的比較 胡顯文：男， 1969年 10月出生，博士（中科院），副研究員，電話： 01066948820；傳真： 01063833521 摘要： 本文按照相同表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的相同氨基酸序列的產(chǎn)品視為同種產(chǎn)品，而不同表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的相同氨基酸序列的產(chǎn)品視為不同產(chǎn)品的原則，歸納總結(jié)了美國、歐盟和中國已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物。美國 FDA批準(zhǔn)的以基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品和細(xì)胞工程產(chǎn)品為主要代表的生物技術(shù)藥物共 79種 (18種為大腸桿菌表達(dá)， 8種為酵母表達(dá)， 53種為哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn) )， 其中 基因重 組蛋白質(zhì)藥物為 64種。 在歐美 60%70%的產(chǎn)品由哺乳動物細(xì)胞表達(dá)。比較了美國、歐盟和中國生物制藥的特點(diǎn)。本文按照以下原則合并 歸納 生物技術(shù)藥物， 試圖全面、準(zhǔn)確、科學(xué)地統(tǒng)計(jì)歐美和中國已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物，以期令人對生物制藥有一個(gè)詳盡準(zhǔn)確的了解： （ 1） 本文歸納的生物技術(shù)藥物是 文獻(xiàn) [1]定義的狹義生物制藥產(chǎn)品，即 基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品或細(xì)胞工程產(chǎn)品，如用大腸桿菌、酵母或哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的重組蛋白、用雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的治療性抗體、用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制備的組織工程產(chǎn)品等，但不包括用細(xì)胞培養(yǎng)方法生產(chǎn)的減毒或滅毒疫苗。（非基因重組產(chǎn)物）等生物制品 ，也不包括 FDA定義的 New Biotech Drug中可 引起細(xì)胞凋亡的物質(zhì)，如三氧化砷 注射液 （ Trisenox）、硝酸鎵注射液（ Ganite）等無機(jī)鹽、Fuzeon等化學(xué)合成多肽，小分子有機(jī)物質(zhì) Gleevec、 Hepsera、 Leustatin等。 （ 4） 用同一系統(tǒng)表達(dá)的蛋白質(zhì)序列完全一致的產(chǎn)品視為一種產(chǎn)品，如用 E 的有 8個(gè)品牌的生長激素產(chǎn)品 BioTropin、 GenoTropin、 Humatrope、Norditropin、 Nutropin Depot等 ， 用 CHO表達(dá)的 2個(gè)品牌的 EPO?產(chǎn)品Epogen、 Procrit等，統(tǒng)計(jì)時(shí)當(dāng)作一種產(chǎn)品。 （ 6） 突變體視為不同產(chǎn)品，如胰島素突變體 Humulog、 Lantus、 NovoLog等；又如EPO產(chǎn)品 Epogen和 EPO突變體產(chǎn)品 Aranesp。如 Novo Nordisk公司生產(chǎn)的速效、中效、長效、混合胰島素 系列產(chǎn)品 Novolin、 Novolin L、 Novolin N、 Novolin R、 Novolin 70/30等，都是劑型的改變以改變胰島素的生物吸收和藥代動力學(xué)。 本文所列的生物技術(shù)藥物，幾乎涵蓋了所有美國、歐盟和中國的批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物，主要資料來 源為美國食品藥品管理局 (FDA， )、美國制藥協(xié)會()、美國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)協(xié)會 ()、歐盟醫(yī)藥管理局 (EMEA, )，以及每個(gè)生產(chǎn)廠商的網(wǎng)站及產(chǎn)品說明書，并且參考了文獻(xiàn) [25]。美國擁有全球最發(fā)達(dá)的生物制藥產(chǎn)業(yè)，無論在生物技術(shù)藥物的研究、開發(fā)與生產(chǎn)，還是生物技術(shù)藥物的種類和數(shù)量，或是生物技術(shù)藥物的市場和臨床 使用等方面，都遙遙領(lǐng)先于其他國家，用 “美國的生物制藥就是全球生物制藥的全部 ”來形容并不過分，因?yàn)榻^大多數(shù)生物技術(shù)藥物都是美國 FDA批準(zhǔn)上市后，而后再在其他國家獲準(zhǔn)上市，只有極少部分生物技術(shù)藥物在其他國家獲準(zhǔn)上市而在美國沒有上市，如歐盟批準(zhǔn)的 TNF?、中國批準(zhǔn)的 EGF、 p53基因重組 腺病毒注射液等，這些藥物并非美國沒有能力生產(chǎn)，相反它們都是美國最先制備并最先進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，只是美國 FDA對藥物的安全性和有效性評價(jià)極為嚴(yán)格，這些藥物或多或少存在某些問題而 還 未能通過 FDA評審。這些產(chǎn)品都是結(jié)構(gòu)相對簡單、分子量較小的蛋白質(zhì)，主要為細(xì)胞因子類藥物，并且 FDA在 2020年 1月 2020年 2月只批準(zhǔn)了 4種大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品，并且都是多肽類、分子量為幾 kD 的產(chǎn)品，表明細(xì)胞因子類藥物的開發(fā)空間越來越小，而且 E 統(tǒng)的應(yīng)用空間也極其有限 。 由于酵母表達(dá)系統(tǒng)是一種真核表達(dá)系統(tǒng)，其表達(dá)的蛋白質(zhì)可以正確折疊，表達(dá)的蛋白相對 E 分子量較大、結(jié)構(gòu)較復(fù)雜。 （ 3）哺乳動物細(xì)胞表達(dá)或生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物有 53種，其中激素類有 5種，分別是 人生長激素、 促濾泡素 ?、促濾泡素 ?、人絨膜促性腺激素、促甲狀腺素。細(xì)胞因子有7種，分別是 干擾素 ?N 干擾素 ?n干擾素 ?1a、 EPO?和 EPO?突變體Aranesp、骨形成蛋白 2(rhBMP2)和骨形成蛋白 7(rhBMP7)。治療性抗體有 17種，分別是Avastin、 Bexxar、 Campath、 Erbitux、 Herceptin、 Humira、 Mylotarg、 Orthoclone OKT Raptiva、 Remicade、 ReoPro、 Rituxan、 Simulect、 Synagis、 Xolair、 Zenapax和 Zevalin。其他基因重組生物技術(shù)藥物還有兩種受體 Fc 融合蛋白（ Amevive、Enbrel） 和活化蛋白 C（ Xigris） 。 哺乳動物細(xì)胞 已成為生物技術(shù)藥物最重要的表達(dá)或生產(chǎn)系統(tǒng)，這種局面仍將持續(xù)并且其所占比例有逐年擴(kuò)大趨勢。從 2020年以后 FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物來看，哺乳動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)更受到 FDA和各大制藥公司的重視。 到 2020年 2月，美國 FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物共 79種，除去 4種組織工程產(chǎn)品、 3種治療性鼠源單抗、 5種體內(nèi)診斷用單抗成像劑、 3種由動物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)的非基因重組蛋白藥物（即尿激酶是人胎腎細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)物、 干擾素 ?N3和 干擾素 ?n1是人白細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)物），美國 FDA批準(zhǔn)的基因重組蛋白質(zhì)藥物為 64種。的 比活為?108IU/mg，而 E Betaseron174。 表 1 至 2020 年 2 月美國 FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物 產(chǎn)品 商品名 公司 首次批 準(zhǔn)時(shí)間 適應(yīng)證 大腸桿菌表達(dá)得產(chǎn)品 （ produced by E coli.） 多肽 （ Polypeptides） : Teriparatide，甲狀旁腺激素 134 FORTEO Eli Lilly 骨質(zhì)疏松 Nesiritide， 利尿鈉肽 ， hBNP Natrecor