【正文】 對(duì)這些過(guò)程的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)將幫助我們提高抗腫瘤血管生成治療的療效。仍然需要進(jìn)一步的工作來(lái)了解血管穩(wěn)定與失去穩(wěn)定的機(jī)理和它們影響腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用。這可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織的進(jìn)一步壞死。在具有不穩(wěn)定血管的腫瘤邊緣，如箭號(hào)所示的整個(gè)血管床來(lái)提供灌注。這伴隨著引人注目的血管退縮部分從而導(dǎo)致了明顯地血管密度的減少。血管穩(wěn)定與腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)系。因?yàn)檠芙⒘藢?duì)抗腫瘤細(xì)胞通過(guò)的屏障，血管穩(wěn)定作用也可能通過(guò)血管壁減少了腫瘤的轉(zhuǎn)移潛力。傷口愈合的研究證據(jù)也支持這一點(diǎn)，因?yàn)樵趦?nèi)皮抑素治療下瓦解的血管的數(shù)目顯著增加而沒(méi)有耽擱傷口的愈合[33]。另外，因?yàn)槲捶€(wěn)定血管的功能缺失，它們的灌注不足可能會(huì)導(dǎo)致它們的退化。因此，我們認(rèn)為穩(wěn)定化血管的優(yōu)先灌注導(dǎo)致了未穩(wěn)定血管的灌注不足。使用活體顯微鏡檢查實(shí)驗(yàn)性腫瘤新生血管形成的功能性觀察中表明腫瘤血管連續(xù)地達(dá)到一種穩(wěn)定態(tài)。（D）這一區(qū)域顯示了從穩(wěn)定血管（*）分支出來(lái)的小的退化血管（箭號(hào)）。（B）在腫瘤中心，遠(yuǎn)離穩(wěn)定血管的腫瘤細(xì)胞可以見到大量壞死，只有那些緊密靠近穩(wěn)定血管周圍的腫瘤細(xì)胞才能形成組織。腫瘤組織內(nèi)的血管穩(wěn)定作用。這一假說(shuō)認(rèn)為內(nèi)皮抑素作用于新血管的穩(wěn)定，使它們從血管生成向休眠表型的轉(zhuǎn)換。內(nèi)皮抑素的血管穩(wěn)定作用（依據(jù)[14]）（A）在新生血管壁可以檢測(cè)到內(nèi)皮抑素（ES）的增加。（D）腫瘤中心區(qū)域的大血管的血管壁結(jié)構(gòu)由具有內(nèi)皮細(xì)胞間連接（箭號(hào)）的內(nèi)皮細(xì)胞（EC）和一層緊密連接內(nèi)皮細(xì)胞的平滑肌細(xì)胞（SMC）組成。（B）一個(gè)腫瘤邊緣區(qū)域部分穩(wěn)定的的血管由血管由形成基底膜的內(nèi)皮細(xì)胞和圍內(nèi)皮細(xì)胞（PEC）組成。腫瘤血管穩(wěn)定性的超微結(jié)構(gòu)（A）一個(gè)不穩(wěn)定的腫瘤邊緣區(qū)域的血管由內(nèi)皮細(xì)胞（EC）和形成的部分基底膜（箭頭）組成。有趣的是，這樣有穩(wěn)定血管和腫瘤壞死的區(qū)域大部分發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤的中心而在象睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤或良性前列腺異常增生中則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。與此相反，在那些部分穩(wěn)定血管系統(tǒng)的腫瘤區(qū)域，只有包圍穩(wěn)定血管周圍5－9 層腫瘤細(xì)胞呈圓筒狀存活，而遠(yuǎn)離這些區(qū)域的腫瘤細(xì)胞則壞死（圖3B，C）。對(duì)不同試驗(yàn)和人類的形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)揭示腫瘤血管的穩(wěn)定改變了與血管相關(guān)的腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)以及伴隨的腫瘤壞死的增加?？赡苁怯捎诜€(wěn)定了內(nèi)皮屏障，通過(guò)一種影響一氧化氮合酶的因子Cavtratin（凱綽琳），從而阻斷了血管通透性過(guò)高，減少了活體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。最終，這兩種因子遏制了試驗(yàn)?zāi)[瘤的的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[22，30]。更有近來(lái)的研究證據(jù)支持這一點(diǎn)，缺乏內(nèi)皮抑素前體物質(zhì)膠原18 的人工破壞特定基因的鼠表現(xiàn)出升高的血管滲透性或血管滲漏[29]。我們最近的證據(jù)顯示的治療中應(yīng)用的內(nèi)皮抑素明顯地集聚在腫瘤血管壁內(nèi)，在正常組織中卻沒(méi)有集聚[27]這表明了內(nèi)皮抑素在新生血管結(jié)構(gòu)調(diào)整中的作用。我們目前的數(shù)據(jù)顯示內(nèi)皮抑素通過(guò)穩(wěn)定血管壁（Nomi and Schuch 等，待發(fā)手稿）阻止了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和凝血酶原激活因子介導(dǎo)和腫瘤誘導(dǎo)的異常血管滲漏。血管穩(wěn)定影響到血管滲透性和血流的功能。血管形成素－1 和內(nèi)皮抑素的共同點(diǎn)看起來(lái)都能重新塑造和穩(wěn)定新生血管，而它們的差異在于如內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和管腔的形成等中發(fā)揮不同的功能。另一方面，血管形成素－1（Ang1）的過(guò)表達(dá)，通過(guò)整合內(nèi)皮周細(xì)胞進(jìn)入血管壁和顯示促血管生成特性作為新初生血管的重新塑形和穩(wěn)定的基本因素，抑制了腫瘤的生長(zhǎng)而不是促進(jìn)它的生長(zhǎng)[22]。這引起這樣的假設(shè)，抗腫瘤血管生成治療可能會(huì)打開改善放療和化療效果上的一個(gè)“治療窗口”[2，15]。過(guò)去45 年中的數(shù)據(jù)的累積增加這一問(wèn)題顯著性的關(guān)注[11，14，21，22]。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，我們假定血管穩(wěn)定可能不利于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。哪一種血管類型在腫瘤中占統(tǒng)治地位顯然依賴腫瘤內(nèi)的微環(huán)境。（2）固定在部分形成的基底膜和部分排列的內(nèi)皮周細(xì)胞上由內(nèi)皮細(xì)胞排列成的毛細(xì)血管（圖1B）和（3）毛細(xì)血管（圖1C）和具有基底膜及其固定在上面的內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮周細(xì)胞或少量整合了少量平滑肌細(xì)胞的較大直徑的血管（圖1D）。許多出版物也認(rèn)為腫瘤血管床是由不同形態(tài)發(fā)生血管結(jié)構(gòu)組成。3. 血管穩(wěn)定和腫瘤生長(zhǎng)通常大家認(rèn)為，腫瘤血管是不穩(wěn)定的和不正常滲漏的[19，20]。不過(guò)，腫瘤的一部分血管能夠明顯地達(dá)到血管形態(tài)發(fā)生階段，但是不能進(jìn)入進(jìn)一步的血管成熟階段。因而，我們建議使用“血管成熟”定義為大血管和微血管的正確分化為血管床的過(guò)程，而新血管完成由或多或少的內(nèi)皮間結(jié)構(gòu)、基底膜和一層內(nèi)皮周細(xì)胞的結(jié)構(gòu)狀態(tài)稱之為“血管穩(wěn)定作用”。因而，在一些最近的出版物中并不贊成在“正?；边@個(gè)概念使用中把血管穩(wěn)定和血管成熟分開使用。由于缺乏進(jìn)一步分化和周細(xì)胞的規(guī)則地整合進(jìn)入血管壁和血管壁成分的重排，腫瘤血管系統(tǒng)的基底膜和內(nèi)皮周細(xì)胞仍然保持結(jié)構(gòu)的不成熟[11，13]?！把艹墒臁薄ⅰ把芊€(wěn)定”或“血管正?；边@些術(shù)語(yǔ)既用于不同的也用于同樣的血管結(jié)構(gòu)狀態(tài)。2. 腫瘤組織中的血管穩(wěn)定和血管成熟正常的一個(gè)成熟血管床由分化后的大血管和微血管等血管組成，這包括動(dòng)脈、靜脈、小動(dòng)脈、小靜脈和末端毛細(xì)血管。對(duì)血管穩(wěn)定作用是否影響和怎樣影響腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移這個(gè)問(wèn)題就更知之甚少。相應(yīng)的腫瘤抗血管生成治療也主要針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的這些特性。這個(gè)成熟過(guò)程的結(jié)束是由小血管和大血管形成，可以滿足例如形成流體靜力壓、血管滲透能力和組織灌注率等功能需要的血管體系的形成。新生血管發(fā)展整個(gè)復(fù)雜過(guò)程中的主要步驟包括內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖過(guò)程以及毛細(xì)血管的形成[9]。生理?xiàng)l件下以及腫瘤的組織血管化作用是由血管發(fā)生和/或血管發(fā)生引起的。對(duì)致力于腫瘤血管化作用和抗腫瘤血管生成治療的科學(xué)家來(lái)說(shuō)，了解血管穩(wěn)定作用的時(shí)間和空間過(guò)程是及其重要的挑戰(zhàn)。在腫瘤的實(shí)驗(yàn)性的治療中，采用如內(nèi)皮抑素這類血管生成拮抗劑，顯著提高了血管穩(wěn)定作用。它們作用機(jī)理的共同點(diǎn)就是它們都是對(duì)血管穩(wěn)定性和血管滲透性起作用的重要因素，它們不僅對(duì)腫瘤的血管生成作用，而且通常也對(duì)組織血管生成作用具有極重要的影響。眾所周之，血管形成素－1具有促血管生成的特性，而內(nèi)皮抑素起到抗血管生成的作用。但目前在抗腫瘤血管生成藥物的臨床研究中仍有一些問(wèn)題需要解決，如臨床試驗(yàn)的最佳劑量和用藥時(shí)間的確定、抗血管生成效果的評(píng)定、動(dòng)物試驗(yàn)與臨床研究結(jié)果的差異等問(wèn)題，相信隨著醫(yī)療科技的迅速發(fā)展和進(jìn)步，這些問(wèn)題都將逐漸被解決。　　五、展望　　抗血管生成治療屬于惡性腫瘤綜合治療的一部分，這種療法雖然不直接殺死腫瘤細(xì)胞，但可通過(guò)抑制腫瘤血管生成間接控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，使腫瘤細(xì)胞處于穩(wěn)定狀態(tài)，有望使病人長(zhǎng)期帶瘤生存。我們?cè)?CTX 低劑量給藥計(jì)劃中聯(lián)合應(yīng)用人參皂甙，二者顯示出協(xié)同抗血管生成作用，且毒副反應(yīng)小，不易產(chǎn)生耐藥，抑瘤效果顯著且持久，生存期得到延長(zhǎng)?！　〉蛣┝靠寡苌苫熡?jì)劃的抗血管生成效果也可因合用一種特異靶向于內(nèi)皮細(xì)胞的藥物而明顯提高，這些藥物如 VEGFR2 單克隆抗體(DC101)、小分子 TNP470、基質(zhì)金屬蛋白酶2 片段 PEX、內(nèi)皮素抗體等。2007 年 ASCO 會(huì)議上，Sablin 等報(bào)道的一項(xiàng)在 90 例晚期腎癌患者中序貫使用 sorafenib 和 sunitinib 的回顧性分析提示，兩者無(wú)交叉耐藥性，但首先使用 sorafenib 似乎更為合理，sorafenib 進(jìn)展后的患者在使用 sunitinib 可獲得 20%的 PR，有更好的生存趨勢(shì)?！　?二) 聯(lián)合給藥方式　　如何把多種有效的藥物合理地聯(lián)合應(yīng)用，以最大限度地增加抗血管生成的療效是臨床亟待解決的問(wèn)題。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)復(fù)治的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人應(yīng)用低劑量甲胺喋呤( bid 2d/w)和環(huán)磷酰胺(50mg/d)治療的大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，總有效率為 38%，而且毒