【正文】 。評審的目的還在于在實踐中總結(jié)經(jīng)驗，并在此基礎(chǔ)上，根據(jù)國家經(jīng)貿(mào)委的要求，制訂制藥機(jī)械設(shè)計制造質(zhì)量管理規(guī)范。評審委員會據(jù)此制定了各種制藥設(shè)備的評審標(biāo)準(zhǔn)。制藥設(shè)備GMP評審的依據(jù)是我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂），即我國GMP。前者重點(diǎn)是GMP，對象是一切新老產(chǎn)品；后者圍繞的是創(chuàng)新，對象是新產(chǎn)品。制藥設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)，可根據(jù)需要向評審機(jī)構(gòu)提出申請，評審機(jī)構(gòu)通過產(chǎn)品檢測和現(xiàn)場檢查等綜合評審結(jié)果，做出客觀、公正的評價，并出具評審意見或證書。評審工作任重道遠(yuǎn)對制藥設(shè)備的GMP評審，不同于制藥企業(yè)的GMP認(rèn)證。該評審委員會由長期從事醫(yī)藥生產(chǎn)、設(shè)計、科研、教學(xué)、管理等方面的資深人員組成，采用第三方技術(shù)服務(wù)方式，對制藥設(shè)備進(jìn)行GMP評審。面對制藥設(shè)備質(zhì)量參差不齊、魚龍混雜的現(xiàn)象，如何優(yōu)勝劣汰，跟上GMP發(fā)展需要，我們必須加強(qiáng)對制藥設(shè)備的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化工作，促進(jìn)制藥設(shè)備行業(yè)的技術(shù)進(jìn)步。目前，我國GMP認(rèn)證工作僅限于藥品生產(chǎn)企業(yè)。這些原則要求，體現(xiàn)在每一臺設(shè)備上都將有它具體的內(nèi)容。因此，必須盡快在制藥設(shè)備行業(yè)推行GMP，使他們從思想上理解GMP的內(nèi)涵、真諦，從實踐上提高制藥設(shè)備的產(chǎn)品質(zhì)量。國外普遍使用的在位清洗（CIP）、在位滅菌（SIP）、電拋光等技術(shù)，我們的產(chǎn)品很少應(yīng)用?？傊捎谠O(shè)備材質(zhì)結(jié)構(gòu)不當(dāng)，所造成的藥品生產(chǎn)差錯和污染，已到了不容忽視的地步。何況，國內(nèi)外都有報道，安瓿、西林瓶、輸液瓶經(jīng)超聲波洗滌后，表皮疏松易碎，受藥液長期浸泡，容易脫落微粒。比如洗灌封聯(lián)動機(jī)里安瓿破碎，導(dǎo)致玻屑滿池的現(xiàn)象較突出。新廟舊菩薩的現(xiàn)象在一些已經(jīng)取得GMP證書的企業(yè)里同樣存在。制藥設(shè)備是否符合GMP要求，直接關(guān)系到生產(chǎn)企業(yè)實施GMP的質(zhì)量。攪拌的目的除了溶解氧之外，可使培養(yǎng)液中微生物均勻地分散在發(fā)酵罐內(nèi)，促進(jìn)熱傳遞，以及為調(diào)節(jié)pH而使加入的酸和堿均勻分散等。③通氣、攪拌：空氣進(jìn)入發(fā)酵罐前先經(jīng)空氣過濾器除去雜菌，制成無菌空氣，而后由罐底部進(jìn)人，再通過攪拌將空氣分散成微小氣泡。所以發(fā)酵罐具有蒸汽夾套，以便將培養(yǎng)基和發(fā)酵罐進(jìn)行加熱滅菌，或者將培養(yǎng)基由連續(xù)加熱滅菌器滅菌，并連續(xù)地輸送于發(fā)酵罐內(nèi)。特點(diǎn)是容易按照生產(chǎn)菌種對于代謝的營養(yǎng)要求以及不同生理時期的通氣、攪拌、溫度、與培養(yǎng)基中氫離子濃度等條件，選擇最佳培養(yǎng)條件。關(guān)于液體深層培養(yǎng)：用液體深層發(fā)酵罐從罐底部通氣，送入的空氣由攪拌槳葉分散成微小氣泡以促進(jìn)氧的溶解。通氣培養(yǎng)法的生產(chǎn)菌種以需氧菌和兼性需氧菌居多，它們生長的環(huán)境必須供給空氣，以維持一定的溶解氧水平，使菌體迅速生長和發(fā)酵，又稱為好氣性發(fā)酵。培養(yǎng)工藝的確定：培養(yǎng)條件：溫度、pH值、氧、種齡、接種量、溫度工業(yè)微生物的培養(yǎng)法分為靜置培養(yǎng)和通氣培養(yǎng)兩大類型。有機(jī)氮源的節(jié)約和代替主要為減少或代替黃豆餅粉、花生餅粉、食用蛋白胨和酵母粉等含有豐富蛋白質(zhì)的原料為目標(biāo)，代用的原料可以是棉籽餅粉、玉米漿、蠶蛹粉、雜魚粉、黃漿水或麩汁、飼料酵母、石油酵母、骨膠、菌體、酒糟，以及各種食品工業(yè)下腳料等。糖類是主要的碳源。（5）有些發(fā)酵產(chǎn)物，如抗生素等，除了配制培養(yǎng)基以外，還要通過中間補(bǔ)料法，一面對碳及氮的代謝予以適當(dāng)?shù)目刂?，一面間歇添加各種養(yǎng)料和前體類物質(zhì)，引導(dǎo)發(fā)酵走向合成產(chǎn)物的途徑。最后試驗各種發(fā)酵條件和培養(yǎng)基的關(guān)系。其次再確定各種重要的金屬和非金屬離子對發(fā)酵的影響，即對各種無機(jī)元素的營養(yǎng)要求，試驗其最高、最低和最適用量。（4）注意每次只限一個變動條件。然后進(jìn)一步做小型發(fā)酵罐培養(yǎng)，摸索菌種對各種主要碳源和氮源的利用情況和產(chǎn)生代謝產(chǎn)物的能力。（2）其次，對生產(chǎn)菌種的培養(yǎng)條件，生物合成的代謝途徑，代謝產(chǎn)物的化學(xué)性質(zhì)、分子結(jié)構(gòu)、一般提取方法和產(chǎn)品質(zhì)量要求等也需要有所了解，以便在選擇培養(yǎng)基時做到心中有數(shù)。工業(yè)生產(chǎn)主要應(yīng)用細(xì)菌、放線菌、酵母菌和霉菌四大類微生物。異養(yǎng)菌：碳水化合物等有機(jī)物，石油天然氣和石油化工產(chǎn)品，如醋酸。第三部分 菌種保藏技術(shù)轉(zhuǎn)接培養(yǎng)或斜面?zhèn)鞔２?；超低溫或在液氮中冷凍保藏；土壤或陶瓷珠等載體干燥保藏。(6)消除代謝產(chǎn)品的反饋抑制。(4)抑制或消除產(chǎn)品分解酶。）(2)增加前體物的濃度。如果對特定菌種的基本性狀及其工藝知曉甚少，則多半采用隨機(jī)誘變、篩選及選育等技術(shù)；如果對其遺傳及生物化學(xué)方面的性狀已有較深的認(rèn)識，則可選擇基因重組等手段進(jìn)行定向育種。(3)改良菌種的評價(包括實驗規(guī)模和工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模)。育種過程包括下列3個步驟：(1)在不影響菌種活力的前提下，有益基因型的引入。通過改造，可使現(xiàn)存的優(yōu)良性狀強(qiáng)化，或去除不良性質(zhì)或增加新的性狀。第二方面 高產(chǎn)菌株的選育工業(yè)上生產(chǎn)用菌株都是經(jīng)過選育過的。發(fā)酵性能測定：進(jìn)行生產(chǎn)性能測定。增殖：人為地通過控制養(yǎng)分或培條件，使所需菌種增殖培養(yǎng)后，在數(shù)量上占優(yōu)勢。定方案：首先要查閱資料，了解所需菌種的生長培養(yǎng)特性。實驗室或生產(chǎn)用菌種若不慎污染了雜菌，也必須重新進(jìn)行分離純化?？梢哉J(rèn)為包括五個方面的內(nèi)容：第一方面 菌種的獲得根據(jù)資料直接向有科研單位、高等院校、工廠或菌種保藏部門索取或購買；從大自然中分離篩選新的微生物菌種。但這些物質(zhì)均為微生物次級代謝產(chǎn)物，其在生物合成機(jī)制、篩選研究程序及生產(chǎn)工藝等方面和抗生素都有共同的特點(diǎn)，但把它們通稱為抗生素顯然是不恰當(dāng)?shù)?，于是不少學(xué)者就把微生物產(chǎn)生的這些具有生理活性（或稱藥理活性）的次級代謝產(chǎn)物統(tǒng)稱為微生物藥物。(有人曾建議將動植物來源的具有同樣生理活性的這類物質(zhì)如魚素、蒜素、黃連素等也歸于抗生素的范疇，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為傳統(tǒng)概念的抗生素仍應(yīng)只限于微生物的次級代謝產(chǎn)物。微生物制藥技術(shù)是工業(yè)微生物技術(shù)的最主要組成部分。工業(yè)微生物的發(fā)展使現(xiàn)代生物技術(shù)滲透到包括醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、能源、化工、環(huán)保等幾乎所有的工業(yè)領(lǐng)域，并扮演著重要角色。另一方面現(xiàn)代社會以追求綠色高科技，可持續(xù)發(fā)展為目標(biāo)，隨著能源日益稀缺傳統(tǒng)醫(yī)藥發(fā)展瓶頸日趨嚴(yán)重，微生物制藥將在醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)揮重大作用。21世紀(jì)初在微生物制藥領(lǐng)域中，寶曲這一科研成果成為利用微生物制藥成功的典范，尤其是在心腦血管領(lǐng)域占有舉足輕重的作用。歐美日等國已不同程度地制定了今后幾十年內(nèi)用生物過程取代化學(xué)過程的戰(zhàn)略計劃，可以看出工業(yè)微生物技術(shù)在未來社會發(fā)展過程中重要地位。微生物制藥工業(yè)在醫(yī)藥工業(yè)中所占的比例越來越大，這種技術(shù)相比于化學(xué)合成的方法更為簡便，而且經(jīng)濟(jì)效益也更高。目前已建立了200萬樣次的規(guī)?；⑸锼幬锔咄亢Y選平臺，每年都有新的微生物藥物品種申請臨床批件，其中可利霉素已完成Ⅲ期臨床試驗，力達(dá)霉素和埃博霉素等正進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗。過去5年中國創(chuàng)新微生物藥物篩選與發(fā)現(xiàn)研究獲進(jìn)展，目前已擁有12萬株40萬份的藥用微生物菌株和20萬個微生物發(fā)酵提取品，微生物產(chǎn)物高通量篩選模型150多個，獲得了一批微生物藥物先導(dǎo)化合物或候選物，為創(chuàng)新微生物藥物研發(fā)奠定了良好基礎(chǔ)。迄今發(fā)現(xiàn)的抗生素級其他有生理活性的微生物產(chǎn)物已逾萬種，采用各種方法和模型其目的是增加新活性化合物出現(xiàn)的幾率，但在篩選中絕大多數(shù)化合物都是已知的，所以微生物產(chǎn)物的鑒別在微生物制藥工業(yè)中也是一個重要步驟[11]。按照分離機(jī)理，色譜法可分為媳婦色譜、分配色譜、離子交換色譜和排阻色譜。、精制和鑒別微生物藥物的分離提取的方法有：溶劑萃取法，離子交換法[9]。（5）有些發(fā)酵產(chǎn)物，如抗生素等，除了配制培養(yǎng)基以外，還要通過中間補(bǔ)料法，一面對碳及氮的代謝予以適當(dāng)?shù)目刂?，一面間歇添加各種養(yǎng)料和前體類物質(zhì)，引導(dǎo)發(fā)酵走向合成產(chǎn)物的途徑[8]。（3）選擇一種較好的化學(xué)合成培養(yǎng)基做基礎(chǔ)，先做一些試驗性實驗，考察微生物藥物的產(chǎn)量和品質(zhì)。根據(jù)不同類型微生物的生理特性考慮培養(yǎng)基的組成。對發(fā)酵工藝過程影響較大的是發(fā)酵溫度、pH值、溶解氧、泡沫、菌體濃度和基質(zhì)、發(fā)酵時間[7]等6個方面，他們分別對發(fā)酵過程的影響這里不做贅述。[6]根據(jù)操作方式不同，發(fā)酵工藝分為間歇發(fā)酵，連續(xù)發(fā)酵和流加發(fā)酵三種類型，其中流加發(fā)酵在生產(chǎn)和科研上應(yīng)用最為廣泛。原始菌種一半活性較低，不能馬上用于生產(chǎn)，必須經(jīng)理自然分離和人工誘變，需要做大量的工作才能獲得穩(wěn)定的優(yōu)質(zhì)菌株，將這個優(yōu)質(zhì)菌株保存起來是工業(yè)菌株管理的一道必要程序，在發(fā)酵工業(yè)生產(chǎn)中某種產(chǎn)品能否持續(xù)高產(chǎn)，大部分依賴于菌種的穩(wěn)定性。在微生物菌種改良上，重組DNA技術(shù)可實現(xiàn)微生