體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞自我更新、分化及其調(diào)控相關(guān)組織干細(xì)胞的機(jī)制研究(參考版)
2024-10-03 11:38本頁(yè)面
【正文】 l 探討PTH134作為促造血藥物的可能性。l 闡明調(diào)節(jié)MSC更新與分化的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制。l 明確調(diào)節(jié)MSC定向分化的重要機(jī)制。l 明確MSC的骨髓微環(huán)境組成。l 使用制備的ncRNA以及相關(guān)表觀修飾基因的轉(zhuǎn)基因小鼠，研究其體內(nèi)功能。l 驗(yàn)證MSC調(diào)節(jié)HSC造血以及神經(jīng)損傷修復(fù)。l 驗(yàn)證Bmi通過(guò)p16調(diào)節(jié)MSC衰老。l 驗(yàn)證Bmi和Sirt1的作用機(jī)制。l 鑒定在體內(nèi)可調(diào)節(jié)MSC更新或定向分化的BMP結(jié)構(gòu)改造分子或者小分子激動(dòng)劑。l 得到MSC特異表達(dá)的ncRNA或者相關(guān)基因的轉(zhuǎn)基因小鼠。l 明確BMPMAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)MSC自我更新、衰老、定向分化中的分子機(jī)制。l 明確Bmi、Sirt1在MSC中作用的分子機(jī)理。l MSC激動(dòng)劑以及結(jié)構(gòu)改造的BMP對(duì)體內(nèi)MSC活動(dòng)以及骨代謝的影響。l 建立重要ncRNA以及相關(guān)表觀修飾基因的轉(zhuǎn)基因小鼠。l 通過(guò)PTH134給藥，研究其能否通過(guò)改善造血微環(huán)境，抑制氧化應(yīng)激，激活Notch通路，發(fā)揮糾正Bmi1缺失引起的造血障礙的作用。l 研究Bmi和Sirt1 調(diào)節(jié)MSC更新與分化的分子機(jī)制。第四年l 利用建立的工程小鼠（12個(gè)月），研究微環(huán)境調(diào)節(jié)MSC更新與分化的細(xì)胞成分。l 確定內(nèi)源性的MSC在神經(jīng)再生與神經(jīng)損傷修復(fù)中的作用。l 明確若干表觀遺傳關(guān)鍵調(diào)控基因在MSC自我更新與分化中的作用及其機(jī)制。l 明確Bmi1是否通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激BMMSC自我更新，促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化，抑制其向脂肪細(xì)胞分化而發(fā)揮在抗衰老和骨質(zhì)疏松中的作用。l 明確衰老過(guò)程中MSC微環(huán)境的改變。l 研究MSC減少或缺失對(duì)神經(jīng)損傷修復(fù)的作用。l 研究相關(guān)ncRNA以及受表觀遺傳學(xué)調(diào)控的基因如何調(diào)節(jié)MSC的更新與分化。l 研究BMPMAPK信號(hào)通路在MSC自我更新、衰老、成骨細(xì)胞的定向分化中的作用。研究鑒定的活性分子在相應(yīng)的衰老細(xì)胞中合成和分泌的狀況以及在體內(nèi)MSC中的激活情況。第三年l 通過(guò)促進(jìn)小鼠（12個(gè)月）HSC從骨髓遷徙到外周血、以及抑制血管再生，研究HSC缺乏以及血管再生對(duì)MSC更新和分化的影響。l 確定MSC調(diào)節(jié)HSC造血的新機(jī)制。l 建立與MSC更新和成骨分化相關(guān)的DNA甲基化圖譜以及組蛋白修飾圖譜。l 確定MSC中BMPMAPK通路缺失對(duì)骨代謝的影響。l 確定MSC中表達(dá)的Bmi在骨代謝中的作用。l 確定在新成年小鼠中調(diào)節(jié)MSC活動(dòng)的微環(huán)境中的細(xì)胞成分。l 研究相關(guān)的ncRNA在MSC更新與分化中的作用l 研究MSC中BMP和TGFb信號(hào)對(duì)HSC造血的調(diào)節(jié)作用。l 分析若干重要表觀遺傳調(diào)控基因在MSC更新與分化中的作用。l 研究p53和p16通路在PTHrP和Bmi1調(diào)節(jié)骨代謝中的作用。l 探討B(tài)MPs對(duì)骨髓中MSC的自我更新、分化及衰老的影響。l 通過(guò)促進(jìn)小鼠（2個(gè)月）HSC從骨髓遷徙到外周血以及抑制血管再生，研究HSC缺乏以及血管再生對(duì)MSC更新和分化的影響。l 建立篩選BMP激動(dòng)劑的體系。l 確定若干重要表觀遺傳調(diào)控基因是否調(diào)節(jié)骨的發(fā)育及代謝。l 建立基于Osterix 的basal啟動(dòng)子以及8個(gè)Smad1重復(fù)結(jié)合位點(diǎn)，驅(qū)動(dòng)luciferase的DNA載體，并在在MSC細(xì)胞株中穩(wěn)定表達(dá)。l 研究MSC更新和成骨分化中ncRNA表達(dá)圖譜的改變。l 建立MSC特異性敲除Takp38 MAPK、BMPRIA和TGFb受體的小鼠模型。l 構(gòu)建MSC特異性Bmi1或Sirt1高表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠模型，并分別與Bmi1/小鼠交配。l 基因工程小鼠的建立：包括多種Cre；Gt(ROSA)26Sor–YFP。課題一至三，共同為課題四提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，而課題四是在其它課題研究基礎(chǔ)上，將研究成果服務(wù)于延緩骨衰老、促進(jìn)骨再生以及其它組織再生與修復(fù)的整體目標(biāo)，為課題一至三提供調(diào)控臨床應(yīng)用的最終落腳點(diǎn)。課題四研究MSC在幾種組織的再生（生理狀態(tài)）以及損傷修復(fù)（病理狀態(tài)下）中的作用及其作用機(jī)制，為MSC在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。而且課題組成員已在上述領(lǐng)域進(jìn)行了長(zhǎng)期的原創(chuàng)性研究，相互間已有多年合作研究的基礎(chǔ)。 4. MSC在組織再生與修復(fù)中的作用。4. 改造BMP蛋白分子以及篩選BMPs的小分子激動(dòng)劑，利用2個(gè)月和12個(gè)月小鼠，研究BMPs激動(dòng)劑在體內(nèi)MSC自我更新、分化、骨再生/骨折愈合以及造血和神經(jīng)損傷修復(fù)中的作用。iDTR小鼠以及DermoCre。iDTR小鼠以及DermoCre。并利用Prx1CreER(T)；iDTR、OsxCreER(T)；iDTR小鼠驗(yàn)證這兩種細(xì)胞對(duì)PTH促造血的影響。研究?jī)?nèi)容：1. 利用Prx1CreER(T)；iDTR、OsxCreER(T)；iDTR小鼠，特異性殺死MSC或成骨細(xì)胞，比較MSC和成骨細(xì)胞作為造血微環(huán)境在改善HSC造血中的作用； 利用Prx1CreER(T) 以及DermoCre小鼠特異敲除BMPRIA和TGFb受體，研究MSC中這兩個(gè)通路對(duì)HSC造血的影響。3. 利用基因工程小鼠模型，明確內(nèi)源性MSC在神經(jīng)組織再生以及損傷修復(fù)中的作用。經(jīng)費(fèi)比例： % 承擔(dān)單位： 中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院、同濟(jì)大學(xué)、上海交通大學(xué)
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