【正文】 8. 簡(jiǎn)述藥品 GMP認(rèn)證的程序 。 。 了解 ? 藥品生產(chǎn)和藥品生產(chǎn)管理的特點(diǎn)； ? 藥品生產(chǎn)許可證的管理； ? 藥品委托生產(chǎn)管理； ? GMP（ 2023版）的主要內(nèi)容； ? GMP認(rèn)證管理； ? 藥品召回管理 本章要點(diǎn)回顧 ， 藥品生產(chǎn)企業(yè)具有什么特征 ？ 、審批程序。 掌握 藥品委托生產(chǎn)的管理；藥品召回管理。 第 35條 違法行為 法律責(zé)任 對(duì)應(yīng)條款 （一）藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)的法律責(zé)任 違法行為 法律責(zé)任 對(duì)應(yīng)條款 發(fā)現(xiàn)其經(jīng)營(yíng)存在安全隱患的藥品 1)未立即停止銷售或使用； 2)未通知藥品生產(chǎn)企業(yè)或供貨商； 3)未向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告 責(zé)令停止銷售和使用 ， 并 處 ～ 5萬(wàn)元罰款； 造成嚴(yán)重后果 ,吊銷 《 藥品 經(jīng)營(yíng)許可證 》 或其他許可證 第 36條 1)拒絕配合藥品生產(chǎn)企業(yè)或藥品 監(jiān)督管理部門開(kāi)展藥品安全隱 患調(diào)查； 2)拒絕協(xié)助藥品生產(chǎn)企業(yè)召回藥 品的 予以警告 ， 責(zé)令改正 ,可以 并處 2萬(wàn)元以下罰款 第 37條 （二）藥品經(jīng)營(yíng)、使用單位相關(guān)的法律責(zé)任 管理辦法第 38條指出，藥品監(jiān)督管理部門及其工作人員不履行職責(zé)或者濫用職權(quán)的，按照有關(guān)法律、法規(guī)規(guī)定予以處理。 第 33條 （ 1） 對(duì)召回藥品處理沒(méi)有詳細(xì)記錄； （ 2） 沒(méi)有向藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告； （ 3） 沒(méi)有在藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督下銷毀藥品 予以警告 ， 責(zé)令限期改正 ,并處 3萬(wàn)元以下罰款 。 第 31條 作出藥品召回決定后 ， 未在規(guī)定時(shí)間內(nèi)通知藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè) 、 使用單位停止銷售和使用需召回藥品的 予以警告 ， 責(zé)令限期改正 ， 并處 3萬(wàn)元以下罰款 。 第 29條 發(fā)現(xiàn)藥品存在安全隱患而不主動(dòng)召回藥品的 責(zé)令召回藥品 ， 并處應(yīng)召回藥品貨值金額 3倍的罰款； 造成嚴(yán)重后果的 ， 撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件 ， 吊銷 《 藥品生產(chǎn)許可證 》 。 必要時(shí) ， 藥品監(jiān)督管理部門可以要求藥品生產(chǎn)企業(yè) 、 經(jīng)營(yíng)企業(yè)和使用單位立即停止銷售和使用該藥品 。經(jīng)過(guò)審查和評(píng)價(jià)，認(rèn)為召回不徹底或需要采取更為有效的措施的，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)要求藥品生產(chǎn)企業(yè)重新召回或擴(kuò)大召回范圍。 ? 省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自收到總結(jié)報(bào)告之日起 10日內(nèi)對(duì)報(bào)告進(jìn)行審查，并對(duì)召回效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，必要時(shí)組織專家進(jìn)行審查和評(píng)價(jià)。 每 7日 2. 藥品召回程序 ? 必須銷毀的藥品，應(yīng)當(dāng)在藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督下銷毀。 每日 每 3日 ?向所在地省級(jí) FDA報(bào)告藥品召回進(jìn)展情況。 在 1日內(nèi) 在 3日內(nèi) 在 7日內(nèi) ?將調(diào)查評(píng)估報(bào)告和召回計(jì)劃提交給所在地省級(jí)FDA備案。 根據(jù)藥品召回發(fā)起者的不同，分為主動(dòng)召回和責(zé)令召回兩類 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立健全藥品質(zhì)量保證體系和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，收集、記錄藥品的質(zhì)量問(wèn)題與藥品不良反應(yīng)信息，對(duì)可能存在安全隱患的藥品進(jìn)行調(diào)查、評(píng)估，召回存在安全隱患的藥品。 （一）藥品召回的含義 二級(jí)召回 三級(jí)召回 1 2 3 一級(jí)召回 使用該藥品可能引起嚴(yán)重健康危害的 使用該藥品可能引起暫時(shí)的或者可逆的健康危害的 使用該藥品一般不會(huì)引起健康危害，但由于其他原因需要收回的 （二）藥品召回的分類 根據(jù)藥品安全隱患的嚴(yán)重程度，藥品召回分為三級(jí) 主動(dòng)召回 藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)收集的信息進(jìn)行分析，對(duì)可能存在安全隱患的藥品進(jìn)行調(diào)查評(píng)估，發(fā)現(xiàn)藥品存在安全隱患所實(shí)施的召回。 藥品召回： 藥品生產(chǎn)企業(yè) （ 包括進(jìn)口藥品的境外制藥廠商 ） 按照規(guī)定的程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品 。如：美國(guó)聯(lián)邦法典第 21章、澳大利亞的 《 醫(yī)藥產(chǎn)品統(tǒng)一召回程序 》 、加拿大 《 產(chǎn)品召回程序 》 。據(jù)統(tǒng)計(jì)， 1996～2023年美國(guó)共有 3608次藥品召回，其中處方藥召回 2790次，非處方藥召回 818次。 省級(jí) FDA負(fù)責(zé)對(duì)本轄區(qū)內(nèi)取得 《 藥品GMP證書(shū) 》 的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行跟蹤檢查 ，跟蹤檢查情況應(yīng)及時(shí)報(bào) SFDA。并由 SFDA或省級(jí) FDA向申請(qǐng)企業(yè)發(fā)放 《 藥品 GMP認(rèn)證審批件 》 和 《 藥品 GMP證書(shū) 》 。 負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥品 GMP認(rèn)證日常監(jiān)督管理及跟蹤檢查工作。 （一） 我 國(guó) 實(shí) 行 GMP 認(rèn) 證 意 義 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局主要職責(zé) ①負(fù)責(zé)藥品 GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的制定、修訂工作 ③負(fù)責(zé)注射劑、放射性藥品、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的生物制品生產(chǎn)企業(yè)的藥品 GMP認(rèn)證工作 ②負(fù)責(zé)設(shè)立國(guó)家藥品 GMP認(rèn)證檢查員庫(kù)及其管理工作 ④負(fù)責(zé)進(jìn)口藥品 GMP 認(rèn)證和國(guó)際藥品 GMP認(rèn)證的互認(rèn)工作 （二）我國(guó) GMP認(rèn)證的組織機(jī)構(gòu) 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局主管 全國(guó)藥品 GMP認(rèn)證工作 省級(jí)藥品監(jiān)督管理局 負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)注射劑、放射性藥品、規(guī)定的生物制品的企業(yè)藥品 GMP認(rèn)證的初審工作。 實(shí)行 GMP認(rèn)證可有效地調(diào)整我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的總體結(jié)構(gòu)，提高其總體水平。 實(shí)施 GMP認(rèn)證制度，能夠進(jìn)一步調(diào)動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)的積極性，從而加速 GMP在我國(guó)規(guī)范化地實(shí)施，并加速治理長(zhǎng)期制約我國(guó)藥業(yè)健康發(fā)展的低水平重復(fù)建設(shè)與生產(chǎn)的問(wèn)題。 世界衛(wèi)生組織指出 ， 藥品 GMP認(rèn)證是國(guó)際貿(mào)易中藥品質(zhì)量簽證體制的要素之一 。 （十一）術(shù)語(yǔ)的解釋 6 操作規(guī)程 ：經(jīng)批準(zhǔn)用來(lái)指導(dǎo)設(shè)備操作、維護(hù)與清潔、驗(yàn) 證、環(huán)境控制、取樣和檢驗(yàn)等藥品生產(chǎn)活動(dòng)的通用性文 件，也稱標(biāo)操作規(guī)程。 7 物料 ：指原料、輔料和包裝材料等。連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對(duì)應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。 （十一）術(shù)語(yǔ)的解釋 4 批 ：經(jīng)一個(gè)或若干加工過(guò)程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。 文件 ：包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報(bào)告等。 （九）無(wú)菌藥品滅菌方式及要求 ，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批 藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批 （十） 藥品批次劃分原則 （?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批 續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批 批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)均質(zhì)產(chǎn)品為一批 、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批 1 2 3 物料 ：指原料、輔料和包裝材料等。 無(wú)菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌 ， 可采用 濕熱 、 干熱 、 離子輻射 、 環(huán)氧乙烷 或 過(guò)濾除菌 的方式進(jìn)行滅菌 。 按照操作規(guī)程 ， 每年對(duì)所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析， 以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠 ， 及原輔料 、 成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性 ， 及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì) ，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向 。 ? 持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案 ， 結(jié)果應(yīng)當(dāng)有報(bào)告 。 （六）文件管理的要求 ? 所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊(cè)批準(zhǔn)的要求。 批包裝記錄的每一頁(yè)均應(yīng)當(dāng)標(biāo)注所包裝產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號(hào)。 批生產(chǎn)記錄的每一頁(yè)應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號(hào)。如需更改，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的操作規(guī)程修訂、審核、批準(zhǔn)。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。 工藝規(guī)程 批生產(chǎn)記錄 1 2 3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 物料和成品應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；必要時(shí)，中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期滿后一年。原版文件復(fù)制時(shí)，不得產(chǎn)生任何差錯(cuò)。 （五）物料與產(chǎn)品的要求 每批藥品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄 文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立文件管理的操作規(guī)程，系統(tǒng)地設(shè)計(jì)、制定、審核、批準(zhǔn)和發(fā)放文件。 ? C級(jí) 和 D級(jí) ，指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。 （三）廠房設(shè)施及設(shè)備的要求 ? A級(jí) ，也稱高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑