化學原料藥質(zhì)量研究與質(zhì)量標準常見問題討論--余立(參考版)
2025-01-03 00:31本頁面
【正文】 應用色差計轉(zhuǎn)換進口藥注冊標準舉例Thank You!謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH。因 EP標準比色液從三原色開始就與中國藥典不同，如按此檢查會有困難，故采用色差計進行了對比測定，結(jié)果 EP的B5號標準比色液的色差值（ △E*= ）與中國藥典BR3號（ △E*= ）和 BR4號（ △E*= ）的中值（）較為接近，約相當于 。溶液顏色檢查的目的溶液溶液顏色顏色 自身性質(zhì) 純度 雜質(zhì)含量簡易、直觀、快速、綜合的對有色雜質(zhì)進行檢查穩(wěn)定性差質(zhì)量與顏色聯(lián)系緊密的安全性要求高用儀器定量測雜質(zhì)困難注射劑注射劑用原料用原料僅在紫外僅在紫外區(qū)查雜質(zhì)區(qū)查雜質(zhì)成分復雜成分復雜變質(zhì)就變色變質(zhì)就變色檢查顏色的品種適宜進行溶液的顏色檢查的藥物建立方法時要考慮的問題溶劑 濃度 穩(wěn)定性臨床安全性需要工藝生產(chǎn)能力同類產(chǎn)品水平溶液的顏色制訂限度時要考慮的問題主成分純度雜質(zhì)的含量穩(wěn)定性數(shù)據(jù)臨床安全性需要工藝生產(chǎn)能力同類產(chǎn)品水平顏色的限度應用色差計轉(zhuǎn)換進口藥注冊標準舉例溶液的顏色 取本品 ，加水 10ml溶解后，溶液應無色；如顯色，與同體積的比色液（取棕紅色貯備液 加 ，混勻）比較（中國藥典2023年版二部附錄 Ⅸ A第一法），不得更深。根據(jù)本品組成，如果純化步驟將核酸和雜蛋白均去除的話，在260?280nm的波長范圍內(nèi)吸光度應很小，但考察結(jié)果遠遠超過 BP2023/ 。它是一種小而簡單的球形堿性蛋白質(zhì)，分子量在 1萬以下，由 30個左右的氨基酸組成，其中 2/ 3以上是精氨酸，幾乎不含芳香族氨基酸。并不得檢出大腸埃希菌；每 10g供試品中不得檢出 沙門菌。注射劑制劑通則變化重點提示? 純度要高、雜質(zhì)要少、生物 負荷要 低? ＊從源頭控制雜質(zhì)的數(shù)和量、染菌的數(shù)和量、熱原或細菌內(nèi)毒素? 重點品種為營養(yǎng)性、無抑菌性、制劑有注射劑型? 注射劑用原料注重數(shù)量? 口服原料也要限定菌屬種類（沙門氏菌）原料藥微生物限度檢查注射劑制劑通則變化重點提示? 胰島素（制劑為注射劑）? 取本品 ,依法檢查（附錄 Ⅺ J），每 1g中含細菌數(shù)不得過 300個。無菌檢查方法規(guī)范表述方式舉例氧氟沙星氯化鈉注射液： 無菌 取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用 %無菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于 500ml），每管培養(yǎng)基中加入 ，以大腸埃希菌為陽性對照菌，依法檢查（附錄 Ⅺ H），應符合規(guī)定。供注射用原料無菌檢查供注射用原料無菌檢查? 頭孢呋辛鈉：? 取本品 3份，加 1%碳酸鈉溶液（經(jīng) 濾膜濾過）溶解制成 每 1ml中含 30mg的溶液，依法檢查（附錄 Ⅸ C ），每 1g樣品中含 10μm 以上的微粒不得過 6000個，含 25μm 以上的微粒不得過 600個。m以上微粒不得過600粒； 強化不溶性微粒等項目控制 強化不溶性微粒等項目控制供注射用原料不溶性微粒檢查可見異物 /不溶性微粒檢查? 原始記錄問題? 不詳細? 無趨勢? 缺方法摸索及分析? 原始記錄建議：逐支、固定編號記錄 標準統(tǒng)一、規(guī)范、明確、嚴謹?shù)湫晚椖?無菌檢查方法無菌檢查是藥物安全性風險控制的重要項目之一，但具體檢查方法以前標準中均不給出，由檢驗者自己摸索。制劑最多有 11個規(guī)格， 均按 每 1g樣品中含 10181。供注射用的原料藥增加不溶性微粒檢查以保證制劑能符合注射劑的要求252。? 頭孢曲松鈉：? 取本品 3份，加 微粒檢查用水 溶解并制成 每 1ml中含 50mg的溶液，依法檢查（附錄 Ⅸ C ），每 1g樣品中含 10μm 以上的微粒不得過 6000個，含 25μm 以上的微粒不得過 600個。供試品裝量每支（瓶）在 10ml及 10ml以下的，每次檢查可手持 2支（瓶）。 ? 用于本試驗的供試品，必須按規(guī)定 隨機抽樣 。? 頭孢地嗪鈉：? 取本品 5份，每份 ，分別加 微粒檢查用水 溶解，依法檢查（附錄 Ⅸ H ），應符合規(guī)定。 甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、異丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸丁酯、 1,2二氯乙烷、乙酸異丙酯、苯、四氯化碳、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、甲基異丁基酮、吡啶、甲苯 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 略 內(nèi)標溶液的制備 取正丙醇適量，用二甲基亞砜稀釋制成每1ml中約含 200μg 的溶液，作為內(nèi)標溶液。– 《中國藥典》 2023版中，對殘留溶劑的分類及限度標準已經(jīng)與 ICH的要求完全一致，但僅在附錄中作為原則性統(tǒng)一要求。2乙基己酸 勘誤：? β 內(nèi)酰胺類抗生素 對生產(chǎn)工藝過程中使用 2乙基己酸 的原料，增加此項檢查，采用氣相色譜法測定；方法增訂為附錄－ 2023年版藥典二部（附錄 Ⅶ L ）； 如 :頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉 等。另外，應取用 新開啟包裝 的供試品。– 供試品溶液中加入 ％的 4甲氧基苯胺冰醋酸溶液后應注意 避光 ，在 350nm波長處的吸光度隨時間的延長緩慢增加，需準確放置 10分鐘后測定，盡量減小誤差。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不穩(wěn)定， 需當天配制使用 。– 測定原理： 甲氧基苯胺 與 醛 反應生成醇胺，醇胺脫水生成的 醛亞胺 可采用紫外 可見分光光度法在 350nm波長處測定。增設的特色項目 甲氧基苯胺值 – 含有 不飽和脂肪酸 的藥物在生產(chǎn)和貯藏過程中易被氧化，初級氧化產(chǎn)物一般不穩(wěn)定，又可進一步生成 醛類 等化合物，而甲氧基苯胺值（也稱 p茴香胺值）就是 ISO推薦的一種對此類降解產(chǎn)物進行評價的手段，歐洲藥典附錄。 – 人尿制品增加 乙肝表面抗原 檢查：如 尿激酶、尿促性素、絨促性素、烏司他丁 等– 重組品種增加 菌體蛋白殘留量、外源性 DNA殘留量 如 重組人生長激素、重組人胰島素 等。且對照品不穩(wěn)定或昂貴時選用的方法校正因子響應因子使用與否加校正因子的主成分自身對照法特定雜質(zhì)峰定位的方法 雜質(zhì)對照品混合對照
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