【正文】 二、中小制藥企業(yè)發(fā)揮自身優(yōu)勢GMP改造需要以資金。否則每個只生產(chǎn)1～2個品種的企業(yè)，都盲目投資上千萬元搞GMP改造，顯然是重復投資，這將加大企業(yè)運作成本，為后續(xù)的生產(chǎn)經(jīng)營管理、新產(chǎn)品開發(fā)背上沉重包袱，減弱企業(yè)后續(xù)活力。如貴州省業(yè)內(nèi)人土分析，規(guī)模小、品種單一、技術和管理滯后、抗風險能力弱，是貴州省藥業(yè)面臨的共同問題。因而，貴州省許多無力通過認證的企業(yè)里，中小制藥企業(yè)占了很大的比重，一些經(jīng)過多年運營后已經(jīng)不適應制藥行業(yè)的要求，或者說不具備制藥生產(chǎn)基本條件，且無力改變現(xiàn)狀的中小制藥企業(yè)，已有一小部分在想辦法通過轉(zhuǎn)產(chǎn)、破產(chǎn)的方式自動出局，另謀出路。貴州省政府和行業(yè)管理者并未配合藥業(yè)的GMP認證出臺相應的扶持措施，他們的態(tài)度是：按照市場經(jīng)濟的原則操作，希望制藥企業(yè)依靠自身能力去尋求與同行各種方式的合作。自然，尚未通過GMP認證的大多屬于缺乏資金實力的中小制藥企業(yè)。在重慶市，至2001年底也只有21家制藥企業(yè)的35個生產(chǎn)車間通過GMP認證，其中全廠通過GMP認證的只有7家，這在重慶106家制藥企業(yè)中所占比例不過20％左右，截止2002年底，重慶需要進行GMP認證的106家生產(chǎn)企業(yè)，通過GMP認證的只有27家。對于GMP認證的情況，目前西部地區(qū)的現(xiàn)實比較嚴峻。通過GMP認證的手段，其意義在于實現(xiàn)市場競爭中的優(yōu)勝劣汰，實現(xiàn)制藥行業(yè)里的“大浪淘沙”。一、限期認證淘汰落后制藥企業(yè)到2002年年底，廣東已有123家企業(yè)(車間)獲得藥品GMP證書176張，％、％，其中全廠通過認證的有67家。根據(jù)《藥品管理法實施條例》的規(guī)定，GMP由國家和省級藥監(jiān)部門兩級認證，監(jiān)督實施GMP(及GSP)已成為我們面臨的一項非常重要和緊迫的工作。全國藥監(jiān)局工作會議強調(diào)這個目標和要求不能改變，時限不能推遲，標準不能降低。3．通過模仿創(chuàng)新可以促進進行新藥研究和開發(fā)工作必要的技術積累和資金積累，以增強技術力量和經(jīng)濟力量，最終逐步向率先性創(chuàng)新藥物的研究和開發(fā)過渡。（四）結論：模仿創(chuàng)新是一種適合中國國情的新藥研究和開發(fā)思路通過以上的分析，我們可以得出以下的結論：1．在仿制新藥受到限制的今天，由于技術和經(jīng)驗方面對進行率先性創(chuàng)新藥物的研究和開發(fā)來說還有一定難度，因此模仿創(chuàng)新是一條可行之路。為尋找抑制胃酸分泌，治療消化道潰瘍的藥物，史克公司對組胺受體展開深入研究，經(jīng)歷漫長過程，并最終于1976年上市第一個受體阻滯劑西咪替丁。因此，特別適合于中國這種資金投入不足、技術相對落后的國家。就整個研究和開發(fā)過程而言，新思想、新理論的引入固然很重要，但如何使其成果進一步地投入商業(yè)化應用，并向社會擴散，轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實的生產(chǎn)力，使研究和開發(fā)目標真正實現(xiàn)，獲取巨額利潤，同樣也非常重要。就我國目前資金投入嚴重不足的現(xiàn)狀而言，進行模仿創(chuàng)新更符合機會成本原則。另一方面，由于已有同類新藥的各種試驗方案、試驗數(shù)據(jù)作為參考對照，使模仿創(chuàng)新減少了不必要的投資和彎路。從機會成本的角度考慮問題，就要求我們把每種生產(chǎn)要素用在取得最佳經(jīng)濟效益的用途上，做到物盡其用、人盡其才。經(jīng)濟學上有一個重要的概念：機會成本。目前在美國一個新藥從研究到上市的平均費用超過3億美元，研究周期為10年左右，甚至還更長。在模仿發(fā)達國家研發(fā)新藥思路、吸取其失敗經(jīng)驗的基礎上有效地開發(fā)擁有自主知識產(chǎn)權的新藥。而在這種轉(zhuǎn)化過程中，模仿創(chuàng)新無疑是一個很好的切人點?，F(xiàn)在，我們不能像過去一樣無條件地仿制新藥。另一方面，作為世界上最大的發(fā)展中國家，我國在化學、生物學等基礎學科方面具有相當?shù)膶嵙?。針對我國的具體情況來說，模仿創(chuàng)新則是一條突破瓶頸問題，自主進行研發(fā)的捷徑。模仿創(chuàng)新的技術積累有相當一部分是通過“看中學”，即通過觀察、選擇、借鑒、模仿已有專利藥的發(fā)明過程，在觀察率先者的成功和失誤中學習，在模仿中吸取大量的外部知識，培養(yǎng)、提高自身技能，從而促進自身創(chuàng)新能力的提高。由于很少有率先性創(chuàng)新藥物研究和開發(fā)的經(jīng)驗，我國在構效關系研究和藥物篩選方面的水平是相當?shù)偷摹３Ｒ?guī)的方法是化合物經(jīng)藥效學篩選確定后，再進行藥代動力學和安全性的逐項評價。因此新藥研究和開發(fā)的進步歷程大致遵循以下發(fā)展模式：滯后性模仿—跟隨性模仿—模仿創(chuàng)新一率先性創(chuàng)新。（二）從科學技術發(fā)展水平角度看模仿創(chuàng)新新藥的研究和開發(fā)是一項涉及到化學、生物學、藥學、生理學、醫(yī)學和經(jīng)濟學等學科的復雜的系統(tǒng)的創(chuàng)新活動。據(jù)統(tǒng)計，在1975年至1994年期間，全世界共上市1061個新化學實體，其中屬于模仿創(chuàng)新的共802個，占總數(shù)的76％。具體到新藥的研究和開發(fā)而言，模仿創(chuàng)新是指在別人專利藥物的基礎上，以已知藥物結構作為先導化合物進行化學結構修飾和改造，并通過系統(tǒng)的臨床前及臨床研究，獲取自己的專利藥，它不同于完全照抄他人化學結構的仿制藥。模仿創(chuàng)新之所以具有如此多的優(yōu)勢，其根本原因在于率先創(chuàng)新者的一部分利益溢出：如新思想對跟進者的啟迪、創(chuàng)新中的經(jīng)驗教訓、以及對新市場的開辟等。曼斯費爾德曾對美國化工、醫(yī)藥、電子等行業(yè)的48項產(chǎn)品的率先創(chuàng)新和模仿創(chuàng)新的成本進行了比較。有現(xiàn)成的成功范例，模仿創(chuàng)新者可以從中學習到先進的方法并吸取失敗的教訓。并在此基礎上對率先創(chuàng)新進行改進和完善，進一步開發(fā)和生產(chǎn)富有競爭力的產(chǎn)品參與競爭的一種漸進性創(chuàng)新活動。因此，必須注意實行適度監(jiān)管、適度競爭的方針，減少技術創(chuàng)新過程中的官僚程序，消除各種抵制和阻礙技術創(chuàng)新的不利因素。過于松散的管制會危害技術創(chuàng)新的社會和經(jīng)濟環(huán)境，如對知識產(chǎn)權不實施有效的保護，將使技術創(chuàng)新者失去創(chuàng)新的積極性；而過于嚴厲的管制又會對技術創(chuàng)新產(chǎn)生負面影響，如延長新產(chǎn)品的開發(fā)時間以及較長時間等待政府管制部門的批準會影響到新產(chǎn)品和新工藝進入市場的時機，同樣對技術創(chuàng)新產(chǎn)生不利影響。（五）行業(yè)管理政策政府在市場環(huán)境下對醫(yī)藥行業(yè)的適度管制不僅常見而且十分必要，政府的管制一方面可以通過知識產(chǎn)權的保護方式，給予創(chuàng)新者“一定時間內(nèi)對其創(chuàng)新的獨家使用權和壟斷”，另一方面可以通過反壟斷措施消除阻礙技術創(chuàng)新的因素。這既不利于實現(xiàn)創(chuàng)新資源的優(yōu)化配置，又不能有效推動技術創(chuàng)新。這些集中度過低的生產(chǎn)、分散過度的競爭又使競爭缺乏效率。雖然市場可以自發(fā)形成技術創(chuàng)新的自組織機制，但如何做到最有利于企業(yè)技術創(chuàng)新的市場環(huán)境卻是市場本身無法完成的，必須借助政府的政策安排。其實，在國外，風險投資是生物技術的強大支柱，有資料表明，1999年，美國對生物技術的風險總投資已超過500億美元，而且每年追加50億美元。此外，盡早建立風險資金機制，將是未來緩解資金問題的一個主導方向。因此，在選擇財政資助對象時，除了要保持政策平衡和加強考察外，還應該向潛在的技術創(chuàng)新企業(yè)和受國家產(chǎn)業(yè)政策鼓勵的創(chuàng)新型企業(yè)傾斜，在保證政府資助效率的同時，保持一定程度的多樣化。目前，我國對企業(yè)技術創(chuàng)新和高新技術產(chǎn)業(yè)發(fā)展都有較大幅度的稅收優(yōu)惠，國家財政在科技方面的撥款也在不斷增加，極大地促進了技術創(chuàng)新活動的開展。研究發(fā)達國家的技術創(chuàng)新政策可以發(fā)現(xiàn)，政府通過直接的財政撥款和稅收優(yōu)惠是激勵企業(yè)技術創(chuàng)新的普遍做法，其原因主要有兩個：一是通過政府的財政扶持，鼓勵企業(yè)的多樣化技術創(chuàng)新或研究開發(fā)活動，掌握一定時期內(nèi)技術發(fā)展和技術突破的主流方向；二是增加科學技術的供應量，增加替代技術的選擇可能性。（三）財政支持政策眾所周知，醫(yī)藥產(chǎn)品的研究開發(fā)需要巨額資金投入，目前創(chuàng)新資金的缺乏已成為企業(yè)技術創(chuàng)新的主要“瓶頸”之一。發(fā)達國家的實踐證明，政府的采購政策事實上就是政府激勵企業(yè)技術創(chuàng)新政策的一個重要組成部分，如美國和部分經(jīng)合組織成員國為了激勵中小企業(yè)技術創(chuàng)新，在每年的政府公共采購合同中都將合同采購總額的20％留給進行技術創(chuàng)新的中小企業(yè)。為此，政府可以通過采購政策的安排，創(chuàng)造和增加企業(yè)技術創(chuàng)新產(chǎn)品的市場需求，產(chǎn)生技術創(chuàng)新的“市場拉動”效應。知識產(chǎn)權制度在我國建立的時間還不長，因此，這項政策的激勵作用還未充分發(fā)揮，必須通過政府的干預和產(chǎn)權設置，加強知識產(chǎn)權保護力度，達到既激勵企業(yè)技術創(chuàng)新，又促進先進技術成果擴散的目的。郝爾皮格的研究表明，一個國家要想促進技術創(chuàng)新和發(fā)明，就必須讓潛在的發(fā)明家和創(chuàng)新者覺得這樣做是值得的，專利保護通過為發(fā)明家提供保護并給予他們壟斷其發(fā)明的權利而刺激了創(chuàng)新。(一)知識產(chǎn)權保護政策知識產(chǎn)權是保護技術創(chuàng)新的重要手段，在缺乏知識產(chǎn)權制度的情況下，技術創(chuàng)新的溢出效應使創(chuàng)新者不能得到應有的收益補償，這將抑制企業(yè)的創(chuàng)新行為。政府的技術創(chuàng)新政策介于美國和日本之間。政府直接介入技術創(chuàng)新活動，并制定許多專門的政策。政府不制定專門的技術創(chuàng)新政策，主要通過市場機制去完成創(chuàng)新，政府的作用是為企業(yè)營造良好的環(huán)境。發(fā)達國家在這方面有許多成功的經(jīng)驗值得借鑒。同時，如果企業(yè)無法對創(chuàng)新活動的財務管理進行規(guī)范，或企業(yè)本身就沒有建立規(guī)范的財務制度，則不可避免地會出現(xiàn)管理漏洞，使本應正常供應的技術創(chuàng)新資金出現(xiàn)缺口。銀行的貸款為安全起見，在未見企業(yè)產(chǎn)生效益時，一般不愿意為企業(yè)技術創(chuàng)新提供外部資金支持。以上諸多因素都有可能造成產(chǎn)品銷售困難，甚至導致進入市場的失敗。（三）市場銷售的風險企業(yè)技術創(chuàng)新的產(chǎn)品最終要經(jīng)受市場需求的檢驗，能否在預定的時間和費用內(nèi)被消費者接受，事先是無法做出充分預測的。同時，企業(yè)在必須要完成的搜索技術、識別技術、開發(fā)技術以及技術再開發(fā)等活動中，可能會由于信息不對稱、自身科研實力不足、創(chuàng)新要求超過現(xiàn)有技術基礎等諸多原因，相應存在一定程度的風險。我國加人WTO，醫(yī)藥的研究和流通意味著將直接融人世界經(jīng)濟大循環(huán)，直接面對國際激烈變幻的形勢，從長遠來講，會促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和醫(yī)藥商業(yè)的發(fā)展，但從近期而言，必然會給醫(yī)藥行業(yè)和醫(yī)藥商業(yè)帶來前所未有的沖擊，目前國產(chǎn)藥品占50％、合資企業(yè)藥品占35％、進口藥品占15％的局面肯定會發(fā)生改變，我國醫(yī)藥行業(yè)和醫(yī)藥商業(yè)必須清醒認識這一點，及早尋求應對策略。全國藥品批發(fā)企業(yè)16000多家(美國僅70家)，占13％；年銷售額達到5億元的批發(fā)企業(yè)不足30家；零售企業(yè)更是高達十余萬家。（七）醫(yī)藥行業(yè)和醫(yī)藥商業(yè)組織結構不合理全國雖有藥品生產(chǎn)企業(yè)6000多家，但缺乏舉世矚目的跨國制藥公司，且制劑品種較為單一，產(chǎn)品技術附加值低。（六）新給藥系統(tǒng)研究缺乏力度對新給藥系統(tǒng)(脂質(zhì)體、微囊、緩控釋制劑、靶向制劑等)的研究少，重視不夠，有些心血管藥物和抗生素的緩控釋制劑和復方制劑的立題依據(jù)不足，造成很大浪費?；蚬こ趟幬锱R床應用劑量都很小(微克級)，一般23個廠家就能滿足全國市場的需要，過多廠家過度競爭，導致現(xiàn)有生產(chǎn)企業(yè)開工不足，成本增加，利潤減少，甚至一些企業(yè)嚴重虧損和破產(chǎn)。繼1994年沙星熱(280多家)和1995年偽麻黃堿熱(60多家)之后，又出現(xiàn)了1996年的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素熱(200多家申報)和1997年的CSF熱。建國50多年來，除二巰基丁二酸鈉和青蒿素兩個藥物被國際認可外，其它真正擁有自主知識產(chǎn)權的創(chuàng)新藥物(包括生物技術藥品在內(nèi))寥若晨星。解決的措施：一方面應完善監(jiān)督機制和加大對弄虛作假現(xiàn)象的打擊力度，如推行GLP和實施“飛行檢查”；另一方面對違規(guī)的單位和個人要嚴肅處理，以起到威懾作用。（四）臨床試驗數(shù)據(jù)可信度差據(jù)有關報道，國外新藥即使已進入臨床試驗階段，其淘汰率也在90％以上，絕大多數(shù)候選藥物因為生物藥劑學性質(zhì)差、藥效缺乏或藥物毒性等原因在臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗后宣布失敗。加上現(xiàn)行激勵政策還不足以充分調(diào)動新藥研發(fā)人員的積極性和創(chuàng)造性。三、我國新藥研究開發(fā)的問題（一）經(jīng)費投入嚴重不足新藥研制的經(jīng)費投入明顯不足，國家用于新藥研究開發(fā)的費用盡管逐年增加，加上企業(yè)和個人的投資，％左右，而國外大型制藥企業(yè)的研發(fā)投入一般占總銷售額的15％～20％；經(jīng)費奇缺加上“滾動式”支持的管理體制，使得已有苗頭的在研項目難以為續(xù)，同時也造成設備長期處于陳舊狀態(tài)、技術落后、人才流失，成為制約我國新藥研究開發(fā)的“瓶頸”。其中重要的因素就是我國中藥一直沒有通過有關藥品認證，在進入美國等西方國家市場時，都是打著保健品的名義進去的。世界植物藥市場經(jīng)營規(guī)模每年約為350億美元，僅日本就占了其中的70％80％，占國際市場的5％；1999年出口額為5億美元，在國際市場的份額下降至3％，且出口品種較多為藥材或粗提物。中藥是祖國醫(yī)藥學寶庫，在我國占有重要地位。近5年批準生產(chǎn)新中藥620多個，其中一類藥15個，主要是新藥材如熊膽粉、槐耳菌質(zhì)、文冠果仁霜、烏靈菌粉和蛹蟲草菌粉等。1998年衛(wèi)生部頒發(fā)的系列生化藥共106個品種，近年來批準的一些生化新藥有蚓激酶、膠原酶、玻璃酸鈉和金葡液等。1996年我國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值為1200億元人民幣(包括中藥200億元)，占世界的3％左右，國內(nèi)化學藥品市場額約為550億元，其中國產(chǎn)藥占60％70％，進口藥占20％，合資藥占15％20％。1995～1998年這幾年中申報新藥(西藥)總量達3151個，比1986年增加了30多倍，其中一、二、三、四類新藥分別為1462484和1865個；共批準新藥(西藥)生產(chǎn)2040個(包括進口原料藥分裝制劑)，其中一類新藥38個如雙氫青蒿素、鹽酸苯環(huán)壬酯、硫酸依替米星(悉能)、乙氧苯柳胺(艾迪特)、洛鉑、阿拉瑞林、胸腺蛋白口服液(欣絡維)、血卟啉和人生長激素等，四類藥1200多個，占60％以上。(四)新藥的注冊申請。(二)合成一系列與先導化合物結構類似的物質(zhì)進行構效關系研究，以優(yōu)化化合物的治療指數(shù)，選擇一個最佳化合物作為臨床候選藥物。在中國加入WTO后，中國企業(yè)如何有效地進行研究和開發(fā)更是顯得迫在眉睫。繼續(xù)鼓勵跨國公司在國內(nèi)建立研究開發(fā)中心和生產(chǎn)基地，加快提升我國在世界醫(yī)藥制造業(yè)中的地位。堅決避免無序投資，杜絕低水平重復建設。4．積極廣泛吸收各方投資，合理引導資金流向，促進產(chǎn)業(yè)升級。3．繼續(xù)加強出口協(xié)調(diào)，推動“走出去”戰(zhàn)略的大力發(fā)展。醫(yī)藥企業(yè)較方弱小的現(xiàn)實，行業(yè)管理的逐步弱化，使醫(yī)藥經(jīng)濟運行信息的暢