【正文】 激活性免疫。 受體分子胞內(nèi)段上特定的氨基酸基序： ITAM和ITIM 2．免疫細(xì)胞活化中兩類功能相反的免疫受體 第三節(jié) SOCS: 細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白 細(xì)胞因子一旦與受體結(jié)合，受體分子間的聚合作用使與之相聯(lián)的Jak激酶因相互磷酸化而激活，招募帶有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT并使其磷酸化。然而，過(guò)量出現(xiàn)的炎癥介質(zhì)可能導(dǎo)致局部和全身性疾病，為此，免疫系統(tǒng)必需啟動(dòng)相應(yīng)的機(jī)制，對(duì)TLR介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答實(shí)施調(diào)節(jié)。 ⒋調(diào)節(jié)與疾病 第二節(jié) 主要是負(fù)反饋調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)和應(yīng)答各司其職 ⒊調(diào)節(jié)與干預(yù)小鼠EAE是實(shí)驗(yàn)性自身免疫性脊髓炎 ⒏自身抗原肽拮抗劑的使用 二、打破免疫耐受 ⒈免疫原及免疫應(yīng)答分子用于腫瘤免疫治療 ⒉抗免疫抑制分子及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞用于腫瘤免疫治療 ⒊細(xì)胞因子及其抗體的合理使用 ⒋多重抗感染措施，防止病原體產(chǎn)生抗原拮抗分子 第十六章 免疫調(diào)節(jié)第一節(jié) 免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué) 一、建立免疫耐受 ⒈口服免疫原 ⒉靜脈注射抗原 ⒊移植骨髓及胸腺 ⒋轉(zhuǎn)染基因 ⒌脫敏治療 抑制IgE產(chǎn)生 ⒍防止感染 蛋白酪氨酸磷酸酶、ITIM基序等分子是負(fù)信號(hào)調(diào)控分子，如果這些負(fù)調(diào)控分子表達(dá)不足或缺陷，會(huì)破壞免疫耐受，致自身免疫病。 后天誘導(dǎo)Treg細(xì)胞和其他類型T細(xì)胞，通過(guò)分泌ILTGFβ，抑制DC的成熟，抑制ThCTL的功能。 3. 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用 絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的T細(xì)胞。 免疫忽視 指體內(nèi)某些組織特異性抗原濃度低，或外周存在的T細(xì)胞克隆對(duì)其親和力低，雖由活化的APC提呈，因缺乏第一信號(hào)，不足以活化T細(xì)胞，表現(xiàn)為自身組織特異性抗原與自身應(yīng)答性T細(xì)胞克隆并存狀態(tài)，在正常情況下不引起自身免疫病，稱為免疫忽視。2)組織特異性抗原：如部分內(nèi)分泌相關(guān)蛋白，胰島素、甲狀腺球蛋白可表達(dá)于胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞。 誘導(dǎo)中樞耐受的抗原： 免疫耐受機(jī)制 中樞耐受 指在胚胎期及出生后T、B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，遇自身抗原所形成的耐受 外周耐受 指成熟T、B細(xì)胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答，而顯示免疫耐受 一、中樞耐受 靜脈注射及口服易致全身耐受 ⒋抗原持續(xù)存在 ⒌抗原表位特點(diǎn) 單體易激活耐受，多聚體易產(chǎn)生應(yīng)答 胚胎發(fā)育期，不成熟自身免疫應(yīng)答細(xì)胞接觸自身抗原后，發(fā)生克隆清除，形成對(duì)自身抗原的耐受 二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受 ㈠抗原因素 ⒈抗原劑量 免疫耐受的形成及表現(xiàn) 一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受 ⒈胚胎期嵌合體形成中的耐受 固有免疫應(yīng)答 適應(yīng)性免疫應(yīng)答 主要參與的細(xì)胞 黏膜上皮細(xì)胞，吞噬細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，NK細(xì)胞，NK T細(xì)胞，γのT細(xì)胞，B1細(xì)胞 αβ T細(xì)胞，B2細(xì)胞 主要參與的分子 補(bǔ)體，細(xì)胞因子，抗菌蛋白，酶類物質(zhì) 特異性抗體，細(xì)胞因子 作用時(shí)相 即刻 96小時(shí) 96小時(shí)后啟動(dòng) 識(shí)別受體 模式識(shí)別受體 ⒉影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型 96h后，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化 二、固有免疫應(yīng)答特點(diǎn) ①巨噬細(xì)胞募集②巨噬細(xì)胞活化③B1細(xì)胞活化④NK細(xì)胞、NK T細(xì)胞、γδT細(xì)胞活化 ①屏障作用②巨噬細(xì)胞的作用③補(bǔ)體激活④中性粒細(xì)胞的作用 固有體液免疫分子及其主要作用 主要包括補(bǔ)體系統(tǒng)、急性期蛋白、細(xì)胞因子、抗菌肽、具有抗菌作用的酶類物質(zhì) 第四節(jié) 指能同時(shí)組成性表達(dá)CD56和TCRCD3復(fù)合受體的T細(xì)胞 五、γδT細(xì)胞殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體；殺傷細(xì)胞凝集素樣受體 ⒉識(shí)別非HLAⅠ類樣分子的活化性受體 ⒊TNFα/TNFRI途徑 ㈡NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)⒉Fas/FasL途徑 ⒈穿孔素/顆粒酶途徑 在抗體存在的情況下，也可通過(guò)細(xì)胞表面的Ig G FcR殺傷與IgG結(jié)合的腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞，這種作用為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC） ㈠NK細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制 主要分布于外周血和脾。 成熟DC分兩個(gè)亞群：①髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞（mDC）②漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC） 據(jù)來(lái)源分為：髓樣DC和淋巴樣DC。 ⑶消化和清除 主要效應(yīng)分子是反應(yīng)性氧中間物和反應(yīng)性氮中間物 ⑵氧非依賴性途徑包括趨化因子受體MCP1R、MIP1α/βR等，在相應(yīng)趨化因子作用下，可募集至感染和炎癥部位；IFNγ等細(xì)胞因子受體，通過(guò)與相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合而使巨噬細(xì)胞活化。包括甘露糖受體、清道夫受體（可識(shí)別磷脂酰絲氨酸，即凋亡細(xì)胞重要表面標(biāo)志）、Toll樣受體（分兩類，表達(dá)于細(xì)胞膜上的和細(xì)胞器膜上的）， (b)病原相關(guān)模式分子（PAMP） 即PRR識(shí)別結(jié)合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的、某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu) (c)調(diào)理性受體 一、吞噬細(xì)胞 有很強(qiáng)的趨化作用、吞噬功能，病原體在局部引發(fā)感染時(shí)，可迅速穿越血管內(nèi)皮進(jìn)入感染部位進(jìn)行殺傷 包括血液中的單核細(xì)胞和組織器官中的巨噬細(xì)胞，可做變形運(yùn)動(dòng)，對(duì)玻璃和塑料表面有很強(qiáng)黏附能力，借此在體外培養(yǎng)時(shí)可與淋巴細(xì)胞分離 巨噬細(xì)胞特點(diǎn) ①壽命長(zhǎng)，可在組織中生存數(shù)月 ②形態(tài)大，呈多樣性 ③表達(dá)MHCⅠ或Ⅱ類分子 ④對(duì)玻璃塑料可吸附 (1)巨噬細(xì)胞表面受體及其識(shí)別的配體 (a)模式識(shí)別受體（PRR） 固有免疫細(xì)胞 主要包括吞噬細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和單個(gè)核吞噬細(xì)胞）、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、NK體液免疫應(yīng)答抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律 特定抗原初次刺激機(jī)體所引發(fā)的應(yīng)答稱為初次應(yīng)答；初次應(yīng)答中形成的記憶淋巴細(xì)胞再次接觸相同抗原刺激后，可迅速、高效、持久的應(yīng)答，即再次應(yīng)答或回憶應(yīng)答 ㈠初次應(yīng)答 特點(diǎn)為潛伏期長(zhǎng)，抗體水平低，親和力低，抗體升高所需時(shí)間長(zhǎng)，抗體主要為IgM ㈡再次應(yīng)答 ①潛伏期短②抗體濃度增加快③抗體維持時(shí)間長(zhǎng)④誘發(fā)再次應(yīng)答所需抗原劑量?、菰俅螒?yīng)答產(chǎn)生高親和力抗體IgG 再次應(yīng)答的強(qiáng)弱取決于兩次抗原刺激的間隔長(zhǎng)短，過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短反應(yīng)均弱 第十四章 固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答固有免疫，亦稱非特異性免疫，是長(zhǎng)期進(jìn)化形成的防御機(jī)制，包括屏障結(jié)構(gòu)、固有免疫細(xì)胞、體液中的抗菌物質(zhì) 第一節(jié) TI1抗原又稱B細(xì)胞絲裂原，成熟或不成熟的B細(xì)胞均可被TI1抗原激活，誘導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的IgM，無(wú)記憶性 ㈡B細(xì)胞對(duì)TI2抗原發(fā)生的應(yīng)答 漿細(xì)胞是B細(xì)胞分化的終末細(xì)胞，除了少量線粒體，內(nèi)含大量粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，分泌抗體，BCR表達(dá)少 （4）記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生 特異性表面標(biāo)志：CD27，不產(chǎn)生抗體，再次遇同一抗原可迅速活化大量產(chǎn)生特異Ig 第二節(jié) 生發(fā)中心母C的輕鏈和重鏈V基因，可發(fā)生高頻率的點(diǎn)突變，稱體細(xì)胞高頻突變 （2）Ig的類別轉(zhuǎn)換 BCR被多價(jià)抗原交聯(lián)后，ITAM模體中酪氨酸磷酸化，募集并活化Syk，活化細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)PKC、MAPK、鈣調(diào)蛋白三條途徑激活轉(zhuǎn)錄因子，參與并調(diào)控B細(xì)胞激活、增殖相互基因的表達(dá) 第十三章 B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答外來(lái)抗原進(jìn)入機(jī)體后誘導(dǎo)抗原特異性B細(xì)胞活化、增殖，并最終分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性抗體，存在于體液中，發(fā)揮重要的免疫效應(yīng)作用，此過(guò)程稱為特異性體液免疫應(yīng)答 第一節(jié) 記憶細(xì)胞對(duì)特異性抗原有記憶能力，再次遇到 抗原后能迅速活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生更迅速、更強(qiáng)、更有效的應(yīng)答。 二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能 主要?dú)麅?nèi)寄生病原體的宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等，可高效、特異性殺傷靶細(xì)胞，而并不損傷正常組織。 參與Ｉ型超敏反應(yīng)和抗寄生蟲(chóng)免疫。促進(jìn)B 細(xì)胞活化、增殖和分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體。1) （2） Th2 細(xì)胞的生物學(xué)活性： 3) 也促進(jìn)Th細(xì)胞和 NK細(xì)胞的活化增殖，輔助B 細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體 2) 1) T細(xì)胞的效應(yīng)功能 一、Th細(xì)胞的效應(yīng)功能 1．Th細(xì)胞的效應(yīng) （1） Th1 細(xì)胞的生物學(xué)活性： 活化T細(xì)胞：高親和力受體，αβγ IL2選擇性地促進(jìn)經(jīng)抗原活化的T細(xì)胞增殖?？乖乖荏w結(jié)合，使TCR的構(gòu)像及位置發(fā)生改變，CDCD4/CD8分子的尾部聚集在一起，即發(fā)生受體交聯(lián)，激活胞內(nèi)的信號(hào)蛋白和酶。PLCγ活化途徑；MAP激酶活化途徑 TCR 胞內(nèi)部分較短，要借助CDCD4/CD28等分子將刺激信號(hào)傳到細(xì)胞內(nèi)部，致轉(zhuǎn)錄因子活化，轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，活化相關(guān)基因。T細(xì)胞的活化、增殖和分化 一、T細(xì)胞活化涉及的分子 如TCR 能識(shí)別MHC－肽，則兩個(gè)細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合，細(xì)胞膜形成免疫突觸，增強(qiáng)TCR 與MHC肽結(jié)合的親和力，促進(jìn)T 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的相互作用，信號(hào)通路的激活，促進(jìn)T 細(xì)胞活化。如TCR 不能識(shí)別MHC肽，T 細(xì)胞與APC 分離。淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū) 細(xì)胞與APC 非特異結(jié)合 T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別 抗原識(shí)別：初始T細(xì)胞膜表面抗原識(shí)別的受體TCR與APC表面的抗原肽MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合的過(guò)程稱抗原識(shí)別 MHC限制性：TCR在特異性識(shí)別APC所提呈的抗原多肽的過(guò)程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原多肽形成復(fù)合物的MHC分子，這種特性成為MHC限制性 一、APC向T細(xì)胞提呈抗原的過(guò)程 （蛋白質(zhì)抗原） 外源性：APC/MHCⅡ類分子→CD4+Th細(xì)胞 外源性抗原被APC識(shí)別攝取→胞內(nèi)形成內(nèi)體→內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體或與溶酶體融合→抗原隨后被降解為多肽而轉(zhuǎn)運(yùn)至MⅡC中→（MHCⅡ類分子在ER中合成并與Ii鏈結(jié)合形成復(fù)合物→經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至MⅡC）→Ii鏈被降解而將CLIP殘留于MHCⅡ類分子的抗原多肽結(jié)合槽中→在HLADM的作用下抗原結(jié)合多肽結(jié)合槽的CLIP被待提呈的抗原肽所置換，形成穩(wěn)定的抗原肽MHCⅡ類分子復(fù)合物→轉(zhuǎn)運(yùn)到APC膜表面→將抗原肽提呈給CD4+T細(xì)胞 抗原的處理和提呈 APC將胞質(zhì)內(nèi)自身產(chǎn)生的或者攝取入細(xì)胞的抗原分子降解并加工處理成一定大小的多肽片段，使之與MHC分子結(jié)合，以抗原肽MHC復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面，此過(guò)程統(tǒng)稱為抗原加工或處理 在APC與T細(xì)胞接觸的過(guò)程中，表達(dá)于APC表面的抗原肽MHC復(fù)合物被T細(xì)胞識(shí)別，從而將抗原信息提呈給T細(xì)胞，此過(guò)程稱為抗原提呈，是指APC表面的抗原肽與MHC分子結(jié)合的復(fù)合物與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合為TCR抗原肽MHC三元體，從而活化T細(xì)胞的全過(guò)程，CDCD8也發(fā)揮重要作用 根據(jù)來(lái)源不同，將抗原分為兩類：外源性抗原、內(nèi)源性抗原，前者來(lái)源于APC之外，后者在靶細(xì)胞內(nèi)合成 根據(jù)抗原的性質(zhì)和來(lái)源不同，APC通過(guò)四種途徑進(jìn)行抗原的加工、處理、提呈： MHCⅠ類分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑） MHCⅡ類分子途徑（外源性抗原提呈途徑） 非經(jīng)典的抗原提呈途徑（MHC分子對(duì)抗原的交叉提呈） 脂類抗原的CD1分子提呈途徑 ㈠MHCⅠ類分子途徑 可通過(guò)膜表面Ig將低濃度的抗原濃集并使抗原內(nèi)化，發(fā)揮提呈作用。在IFNγ等作用下，發(fā)揮專職APC的作用。正常情況下多數(shù)表達(dá)MHCI 分子，也有MHCII分子和協(xié)同刺激分子水平較低。存在于輸入淋巴管和淋巴液中的隱蔽細(xì)胞和血液DC ㈡功能 ⒈抗原提呈與免疫激活功能 ⒉免疫調(diào)節(jié)作用 ⒊免疫耐受的維持與誘導(dǎo) 二、單核巨噬細(xì)胞 單核細(xì)胞來(lái)源于骨髓前體細(xì)胞，經(jīng)血液移行至全身組織，分化成巨噬細(xì)胞。 ②非淋巴樣組織中的DC 間質(zhì)性DC 朗格漢斯細(xì)胞（LC）:分布于表皮和黏膜上皮部位，具有強(qiáng)的抗原攝取和處理能力 ③體液中的DC 成熟過(guò)程中，MHC分子（特別是Ⅱ類分子）、共刺激分子和黏附分子表達(dá)顯著提高，能夠提呈抗原刺激初始T 細(xì)胞。：大多數(shù)髓系DC離開(kāi)骨髓后以未成熟狀態(tài)存在，具有強(qiáng)的抗原攝取、加工處理能力，但表面 MHC Ⅱ類分子、共刺激分子和黏附分子的表達(dá)水平低，故提呈抗原刺激初始T 細(xì)胞能力很低。通常所說(shuō)的 APC ，指樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)、單核 巨噬細(xì)胞(Mo/ Mφ) 和B 淋巴細(xì)胞。直接從胸腺中分化而來(lái)，表型為CD4+CD25+Foxp3+ （2）適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，又稱誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg），一般在外周由抗原及其他因素誘導(dǎo)產(chǎn)生，主要來(lái)自初始CD4+T細(xì)胞，有Tr1和Th3兩種亞群 （3）其他調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 第十一章 抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理及提呈第一節(jié) 四、Th、CTL、Treg細(xì)胞 初始CD4+T細(xì)胞可分化為Th17三類，前兩者在細(xì)胞、體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，后者通過(guò)分泌IL17參與固有免疫和某些炎癥的發(fā)生 （Tc）細(xì)胞 三、 CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞 CD4 +T細(xì)胞識(shí)別由MHCⅡ類分子提呈的外源性抗原肽，活化后分化為Th細(xì)胞 γδ T 細(xì)胞識(shí)別CD1 分子提呈的脂類或糖脂抗原，在抗微生物感染中起重要作用。 3． 記憶T 細(xì)胞：表達(dá)CD45RO ，CD44，介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答。 1． 初始T 細(xì)胞：未經(jīng)抗原刺激的成熟T 細(xì)胞，表達(dá)CD45RA 和CD62L。主要表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞，其受體CD40表達(dá)于專職APC(B細(xì)胞，巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞) 第三節(jié) ⒎LFA1和ICAM1 ⒌CD2又稱綿羊紅細(xì)胞受體 ⒊ICOS CTLA4分子的胞漿區(qū)有I/VxYxxL基序（免疫受體酪氨酸抑制基序ITIM）。 ⒉CTLA4（CD152） CD28分子與B7分子結(jié)合產(chǎn)生的協(xié)同刺激信號(hào)在T細(xì)胞活化中發(fā)揮重要作用，誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)抗細(xì)胞凋亡蛋白，刺激T細(xì)胞合成IL2及其他細(xì)胞因子，并促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和分化。是協(xié)同刺激分子B7的受體。 二、CD4分子和CD8分子（T細(xì)胞的輔助受體） 功能：輔助TCR識(shí)別抗原參與T細(xì)胞活化（第一）信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。TCR分為TCRαβ、TCRγδ兩類 ⒉CD3分子的結(jié)構(gòu)和功能 第二節(jié) 意義：陰性選擇淘汰了識(shí)別自身抗原的T細(xì)胞，使繼續(xù)發(fā)育的T細(xì)胞獲得了自身抗原的耐受性。 意義：陽(yáng)性選擇淘汰了不能與自身MHC分子結(jié)合的T細(xì)胞，使繼續(xù)發(fā)育的SP細(xì)胞的TCR只能與自身MHCⅠ或MHCⅡ類分子結(jié)合，這就使T細(xì)胞獲得了