【正文】 讓我們共同努力！ 。有必要在 DNA 、 mRNA、 或產物三個不同層次上系統(tǒng)的研究，因為同樣的轉移表型可能是不同調控機制的結果。試圖從癌轉移的某個環(huán)節(jié)上突破以制止癌侵襲與轉移發(fā)生的設想，實際并不如此簡單。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 54 2022/5/31Henan University of Science and Technology 癌轉移的分子病理學研究戰(zhàn)線很長，無論對轉移各個步驟，或各個有關類型的分別研究，還是從總體上探索其調控機制，都是有意義的。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 52 2022/5/31Henan University of Science and Technology 7. 轉移過程中的信號傳導 信號傳導（ signal transduction） 是 90年代以來生命科學研究領域的熱點與前沿，雖然目前尚無統(tǒng)一確切的定義，但約定俗成的基本概念是指細胞外因子通過與受體結合所引發(fā)的細胞內的一系列生化反應，蛋白與蛋白的相互作用，直至細胞生理反應所需基因表達開始的過程，即 信號從細胞外通過膜到細胞核的過程 。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 51 2022/5/31Henan University of Science and Technology 轉移瘤細胞的 HLA抗原表達極弱或消失，分化越差的瘤細胞 HLA表達也越弱 。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 50 2022/5/31Henan University of Science and Technology 6. 腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的識別與破壞 瘤細胞即使從瘤體脫落下來，突破細胞外基質或基底膜進入血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)，也不一定能在血液或淋巴系統(tǒng)中存活下來，它可能會被免疫系統(tǒng)識別和消滅掉，所以 逃避免疫系統(tǒng)的識別和破壞是腫瘤轉移形成的又一關鍵步驟 。 VEGF促進腫瘤侵襲轉移的機制除了與它參與腫瘤新生血管形成 ， 使血管通透性增加外 ， 還與它能誘導內皮細胞金屬蛋白酶和間質膠原酶的產生有關 。除此之外 IL GM/MGSF、 IGF IFN 促血管素（ angiotropin）、 P 物質等能促進腫瘤新生血管形成。所以 新生血管的形成十分有利于腫瘤的轉移，而一切有利于腫瘤新生血管形成的細胞因子也均有利于腫瘤的侵襲和轉移 。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 48 2022/5/31Henan University of Science and Technology 5. 腫瘤新生血管是轉移阻力最小的通道 腫瘤長到 12mm3 時，為保證快速增殖必須新生血管支持。 HGF 可與細胞膜上 HGF 受體結合刺激細胞移動和增殖 。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 47 2022/5/31Henan University of Science and Technology 自分泌移動因子（ AMFs） AMFs 是一類由多種腫瘤細胞產生的蛋白因子，各自有特異的糖蛋白受體，信號傳導受 G蛋白調節(jié)，最近發(fā)現(xiàn) AMFs還可以旁分泌方式作用，此時稱之為旁分泌移動因子（ PMF）， 調節(jié)細胞的生長及移動。 ② 刺激生長與移動的因子 :如肝細胞生長因子（ HGF）、 分散因子、內皮生長因子（ EGF） 和 IL1， 3， 6。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 46 2022/5/31Henan University of Science and Technology 4. 腫瘤運動性增強 （ 1）移動素（ Motogen） 可以刺激腫瘤細胞移動性的不同方面，包括：遷移、趨化性、化學激動作用、吞噬動力學等。 纖溶酶還可激活一些前金屬蛋白酶及潛伏彈性蛋白酶 。 (這兩組 Caspase 在細胞凋亡中缺一不可 ) 3. Caspase1， 4， 5，與細胞凋亡的關系不是很密切，可能與多種炎癥因子的成熟有關。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 44 2022/5/31Henan University of Science and Technology （ 3）半胱氨酸蛋白酶 Caspase 家族 至今已發(fā)現(xiàn)有 14種 Caspase， 分為 3組。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 43 2022/5/31Henan University of Science and Technology （ 2）胱氨酸蛋白酶 胱氨酸蛋白酶包括 Cathepsin B、 D、 H 等，Cathepsin D 能降解基底膜、間質 Ⅰ 、 Ⅲ 型膠原、蛋白聚糖、肌動蛋白、肌球蛋白、 FN， 從而促進許多腫瘤細胞的侵襲和轉移。間質細胞主要是指（成）纖維細胞，內皮細胞，巨噬細胞和淋巴細胞等。通過調節(jié) MMP 抑制劑的水平，也證實了 MMP 在腫瘤侵襲和轉移中的作用。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 41 2022/5/31Henan University of Science and Technology MMP與腫瘤侵襲 、 轉移的關系 MMP 與腫瘤侵襲轉移的關系正被 MMP 基因轉染技術所證實，將基質溶素和 MT1MMP 完整 cDNA導入無轉移潛能的或轉移潛能較弱的細胞后，受染細胞的侵襲、轉移率大大提高。 但不同酶的降解效率可有不同 。 ： 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 40 2022/5/31Henan University of Science and Technology 各種 MMP之間具有一定的底物特異性 ， 但不是絕對的 。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 39 2022/5/31Henan University of Science and Technology MMP的調節(jié) 三個水平調控 MMP 的表達和活性 ：生長因子和細胞因子等活性介質 (EGF, TGFβ 等是酶原合成階段最主要的調節(jié)因子 )， 它們不僅能促進或抑制 MMP mRNA的轉錄 ， 而且能影響其半衰期 。 新型 MMP 則不同， 間質溶解素可直接以活性酶形式分泌至細胞外 。酶催化區(qū)和前肽區(qū)具有高度保守性。能溶解 ECM 的酶主要是蛋白水解酶，它們的活性均與腫瘤的侵襲和轉移有關。 ECM中的糖蛋白包括 LN， FN和 ND（ 接觸蛋白）等。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 35 2022/5/31Henan University of Science and Technology 3. 細胞外基質降解 細胞外基質（ ECM） 主要由膠原，糖蛋白，蛋白多糖和氨基葡萄糖組成。除介導粘附外，實驗證實 ICAM1可從腫瘤細胞表面脫落，進入循環(huán)系統(tǒng)形成可溶性分子， 可助腫瘤細胞逃逸 CTL 和 NK細胞的免疫監(jiān)視效應，促進腫瘤的發(fā)