【正文】 。為避免與中心其他相關(guān)的指導(dǎo)原則內(nèi)容上的重復(fù)，著者在本指導(dǎo)原則相應(yīng)內(nèi)容的地方進(jìn)行了說明，研發(fā)者可參閱其他指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行），研發(fā)者在申報(bào)生產(chǎn)的同時(shí)將對(duì)照品報(bào)送至中國(guó)藥品生物制品檢定所，并由其進(jìn)行標(biāo)化；且對(duì)照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是在原料藥質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格含量限度、一般性雜質(zhì)的限度和有關(guān)物質(zhì)的限度，其他無特殊之處，故本指導(dǎo)原則暫不涉及該部分內(nèi)容。并建議對(duì)眼用制劑、注射劑、口服溶液劑、埋植劑、黏膜給藥制劑等處方中加入的影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料進(jìn)行質(zhì)量控制研究，目的是引起國(guó)內(nèi)藥品研發(fā)者的重視。另外本指導(dǎo)原則還提出，研發(fā)者應(yīng)根據(jù)所研制產(chǎn)品的特點(diǎn)，關(guān)注對(duì)影響產(chǎn)品安全性和有效性輔料的質(zhì)量控制；例如，眼用制劑中的防腐劑，以及注射劑中的抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等。針對(duì)藥品研發(fā)的不同情況（原料藥及各種制劑）和申報(bào)的不同階段（申請(qǐng)臨床研究、申報(bào)生產(chǎn)和試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正等），闡述質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則和內(nèi)容，以及研發(fā)者需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。主要表現(xiàn)在如下幾個(gè)方面：質(zhì)量研究工作過于簡(jiǎn)單，不夠深入，對(duì)制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能給予有效的支持，且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂過程不夠規(guī)范；質(zhì)量研究的內(nèi)容不夠全面、且無針對(duì)性（未結(jié)合制備工藝和穩(wěn)定性研究結(jié)果），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量；機(jī)械地認(rèn)識(shí)質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂工作，照搬其它品種的模式或硬套指導(dǎo)原則，不能反映產(chǎn)品的個(gè)性化特點(diǎn)；我國(guó)新藥申報(bào)分為申請(qǐng)臨床研究和申報(bào)生產(chǎn)二個(gè)階段，研發(fā)者大多僅重視臨床前質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，而忽視申報(bào)生產(chǎn)，以及工業(yè)化生產(chǎn)后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂和維護(hù)?；瘜W(xué)藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則（試行）?！痘瘜W(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》（試行）。六、參考文獻(xiàn)《中華人民共和國(guó)藥典》（2000年版）。生產(chǎn)用正式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)　　生產(chǎn)用正式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)注重產(chǎn)品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的積累，調(diào)整和完善檢測(cè)項(xiàng)目。如在臨床研究期間合成路線或生產(chǎn)工藝發(fā)生了變化，或使用了新的起始原料、試劑、配位體、催化劑及其他物質(zhì)（如過濾介質(zhì)等）等，則需要考慮現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查方法是否可以檢出新工藝所產(chǎn)生的雜質(zhì)；其項(xiàng)目和限度是否需要修訂等。如有機(jī)溶劑殘留、雜質(zhì)等，其限度可通過文獻(xiàn)資料或動(dòng)物安全性試驗(yàn)結(jié)果初步確定。由于人們對(duì)所研究產(chǎn)品特性（包括藥學(xué)和藥理毒理方面）認(rèn)識(shí)的局限，臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)量控制項(xiàng)目應(yīng)盡可能地全面，以便從不同的角度全面控制產(chǎn)品的質(zhì)量。不同階段的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其側(cè)重點(diǎn)也應(yīng)有所不同，下面分別進(jìn)行敘述。（三）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性　　藥品的研發(fā)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）可分為臨床前研究、臨床研究、生產(chǎn)上市、以及上市后安全性監(jiān)測(cè)四個(gè)階段?！　×?，由于動(dòng)物與人的種屬差異及有限的臨床試驗(yàn)病例數(shù)，使一些不良反應(yīng)在臨床試驗(yàn)階段沒有充分暴露出來，故在產(chǎn)品上市后仍要繼續(xù)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并對(duì)新增不良反應(yīng)的原因進(jìn)行綜合分析?！　‘a(chǎn)品上市后，若發(fā)生影響其質(zhì)量控制的變更，研發(fā)者應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂工作。（二）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的一般原則　　質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂完善過程通常要伴隨著產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的始終。 隨著藥品研發(fā)的進(jìn)程（臨床前研究、臨床研究、生產(chǎn)上市），人們對(duì)產(chǎn)品特性的認(rèn)識(shí)不斷地深入，通過生產(chǎn)規(guī)模的放大和工藝穩(wěn)定成熟的過程，多批產(chǎn)品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的積累，以及臨床使用情況，藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和修訂；使其項(xiàng)目和限度更合理。該部分內(nèi)容也是研發(fā)者對(duì)質(zhì)量控制研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂工作的總結(jié)，如采用檢測(cè)方法的原理、實(shí)際測(cè)定結(jié)果及綜合評(píng)價(jià)等；同時(shí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明還是今后執(zhí)行和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要參考資料。（三）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語　　質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》和《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)》的格式和用語進(jìn)行規(guī)范，注意用詞準(zhǔn)確、語言簡(jiǎn)練、邏輯嚴(yán)謹(jǐn)，避免產(chǎn)生誤解或歧義。對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚的或尚未完全弄清楚的雜質(zhì)，在沒有適宜的理化方法進(jìn)行檢查時(shí)，可采用現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄規(guī)定的一些方法對(duì)其進(jìn)行間接控制，如異常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)，以及無菌檢查等等。對(duì)有關(guān)產(chǎn)品品質(zhì)的項(xiàng)目，其限度應(yīng)盡量體現(xiàn)工藝的穩(wěn)定性，并考慮測(cè)定方法的誤差。　　現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)一些常規(guī)檢查項(xiàng)的限度已經(jīng)進(jìn)行了規(guī)定，研發(fā)者可以參考。研發(fā)者必須要注意工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與進(jìn)行安全性、有效性研究樣品質(zhì)量的一致性，也就是說，實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量不能低于進(jìn)行安全性和有效性試驗(yàn)樣品的質(zhì)量，否則要重新進(jìn)行安全性和有效性的評(píng)價(jià)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度確定的一般原則　　質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的確定首先應(yīng)基于對(duì)藥品安全性和有效性的考慮，并應(yīng)考慮分析方法的誤差。其他項(xiàng)目可根據(jù)具體制劑的生產(chǎn)工藝及其質(zhì)量控制的特點(diǎn)設(shè)置。　　制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目主要包括：藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名），含量限度，性狀，鑒別，檢查（與制劑生產(chǎn)工藝有關(guān)的及與劑型相關(guān)的質(zhì)量檢查項(xiàng)等），含量（效價(jià)）測(cè)定，類別，規(guī)格，貯藏，有效期等項(xiàng)內(nèi)容。對(duì)消旋體藥物，若已有單一異構(gòu)體上市，應(yīng)進(jìn)行旋光度或比旋度檢查。例如：（1）多晶型藥物，如果試驗(yàn)結(jié)果顯示不同晶型產(chǎn)品的生物活性不同，則需要考慮在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)晶型進(jìn)行限定。其中檢查項(xiàng)主要包括：酸堿度（主要對(duì)鹽類及可溶性原料藥）、溶液的澄清度與顏色（主要對(duì)抗生素類或供注射用原料藥）、一般性雜質(zhì)（氯化物、硫酸鹽、重金屬、熾灼殘?jiān)?、砷鹽等）、有關(guān)物質(zhì)、有機(jī)溶劑殘留、干燥失重或水分等。（二）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目確定的一般原則　　質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的設(shè)置既要有通用性，又要有針對(duì)性（針對(duì)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)），并能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，既不要求多求全，也不要隨意刪減。在全面、有針對(duì)性的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，充分考慮藥品的安全性和有效性，以及生產(chǎn)、流通、使用各個(gè)環(huán)節(jié)的影響，確定控制產(chǎn)品質(zhì)量的項(xiàng)目和限度，制訂出合理的、可行的，并能反映產(chǎn)品特征的和質(zhì)量變化情況的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有效地控制產(chǎn)品批間質(zhì)量的一致性及驗(yàn)證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。當(dāng)制劑中主藥含量很低或無較強(qiáng)的發(fā)色團(tuán)，以及雜質(zhì)影響紫外分光光度法測(cè)定時(shí)，可考慮選擇顯色較靈敏，專屬性和穩(wěn)定性較好的比色法或熒光分光光度法。復(fù)方制劑或需經(jīng)過復(fù)雜分離除去雜質(zhì)與輔料干擾的品種，或在鑒別、檢查項(xiàng)中未能進(jìn)行專屬控制質(zhì)量的品種，可以采用高效液相色譜法或氣相色譜法測(cè)定含量。（3）色譜法。若用吸收系數(shù)（E1％1cm）計(jì)算，其值宜在100以上；同時(shí)還應(yīng)充分考慮輔料、共存物質(zhì)和降解產(chǎn)物等對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾。此法操作簡(jiǎn)便，適用性廣，可用于多種制劑的含量測(cè)定，并同時(shí)用于含量均勻度和溶出度的測(cè)定。當(dāng)原料藥的含量測(cè)定方法不受制劑輔料的干擾時(shí)，可采用原料藥的含量測(cè)定方法作為制劑的含量測(cè)定方法?！　∷幬镏苿┑暮繙y(cè)定，要求采用的方法具有專屬性和準(zhǔn)確性。 流動(dòng)相首選甲醇水或乙腈－水系統(tǒng)?！　　　　　　　?nèi)標(biāo)物質(zhì)應(yīng)選易得的，不對(duì)測(cè)定產(chǎn)生干擾的，且保留時(shí)間與待測(cè)物接近的化學(xué)物質(zhì)。定量方法有外標(biāo)法和內(nèi)標(biāo)法（氣相色譜一般采用內(nèi)標(biāo)法）?！　「咝б合嗌V法或氣相色譜法：氣相色譜法一般用于具有一定揮發(fā)性的原料藥。能用生物效價(jià)法測(cè)定的原料藥，若改用理化測(cè)定方法，需對(duì)兩種測(cè)定方法進(jìn)行對(duì)比。 含量測(cè)定　　原料藥的純度要求高，限度要求嚴(yán)格。釋放度檢查所用的溶劑，原則上與溶出度相同，但緩控釋制劑的質(zhì)量研究中應(yīng)考察在不同pH介質(zhì)中的釋放情況。腸溶制劑，按《中華人民共和國(guó)藥典》附錄釋放度第二法檢查。使用槳法時(shí)，因樣品的位置不如轉(zhuǎn)籃法固定，使得檢查結(jié)果可能產(chǎn)生較大的差異，故必要時(shí)需進(jìn)行兩種方法的比較。　　溶出度測(cè)定時(shí)，取樣數(shù)量和對(duì)測(cè)定結(jié)果的判斷可按現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄的規(guī)定進(jìn)行。主藥易溶于水的品種，如制劑過程不改變其溶解性能，溶出度項(xiàng)目不一定訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。待以上條件確定后，還應(yīng)對(duì)該測(cè)定條件下的線性范圍、溶液的穩(wěn)定性、回收率等進(jìn)行考察；膠囊劑還應(yīng)考察空心膠囊的影響。若介質(zhì)中加入有機(jī)溶劑，如異丙醇、乙醇等應(yīng)有文獻(xiàn)依據(jù)，且盡量選用低濃度，必要時(shí)應(yīng)與生物利用度比對(duì)。溶出介質(zhì)通常采用水、緩沖液（pH值3－8為主）。 溶出度　　溶出度檢測(cè)方法的選擇：轉(zhuǎn)籃法，以100轉(zhuǎn)／分鐘為主；槳法，以50轉(zhuǎn)／分鐘為主。由于不同物質(zhì)的響應(yīng)因子會(huì)有不同，因此，應(yīng)盡可能采用（