【正文】 ? 至少為相加作用，擴(kuò)大抗菌譜。 FIC指數(shù)＞ 2，為拮抗作用。 FIC指數(shù) 0． 5～ 1，為相加作用。 藥物敏感性試驗(yàn) 微量棋盤稀釋法 ? 通過計(jì)算部分抑菌濃度指數(shù) (fractional inhibitory concentration， FIC)判斷相互作用。 藥物敏感性試驗(yàn) 抗菌藥物的制備 ? 聯(lián)合藥敏試驗(yàn)采用棋盤稀釋法 ? 棋盤稀釋法包括微量棋盤稀釋法、試管棋盤稀釋法和瓊脂棋盤稀釋法三種，其中微量棋盤稀釋法為最常用的聯(lián)合藥敏方法之一。g/ml，或最高測試濃度的 10倍以上。 藥物敏感性試驗(yàn) 試驗(yàn)菌種 ? 加入一定量的溶劑稀釋至一定濃度。 藥物敏感性試驗(yàn) 試驗(yàn)菌種 ?生長法 ?直接制備菌液法 較生長法簡便，用接種環(huán)挑取瓊脂平板上培養(yǎng) 16～ 18小時(shí)的3～ 5個(gè)單菌落，用無菌生理鹽水或 MH肉湯稀釋至 位。 Approved Standardsixth Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute. 藥物敏感性試驗(yàn) ?最小抑菌濃度（ MIC）的測定 ：微量肉湯稀釋法和宏量肉湯稀釋法 ?試驗(yàn)應(yīng)設(shè)質(zhì)控菌種： ATCC質(zhì)控菌種 ?根據(jù)不同試驗(yàn)菌確定培養(yǎng)條件、培養(yǎng)基和菌種濃度 藥物敏感性試驗(yàn) 試驗(yàn)方法 ?資料中常出現(xiàn)只提供 1株菌種的藥敏性試驗(yàn)結(jié)果 無法說明問題 ?應(yīng)提供一定數(shù)量的歷史菌、不同地方分離的菌種。 藥物敏感性試驗(yàn) 試驗(yàn)方法 ? 目前國際上的通用方法： WHO、美國 ? Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing。 藥物敏感性 試驗(yàn) ? 442號公告要求抗菌藥物提供該資料。 ? 無標(biāo)定詳細(xì)記錄和相應(yīng)圖譜。 ? 標(biāo)定方法含糊：外標(biāo)？質(zhì)量平衡法？ ? 純度測定方法只有一種。 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量研究 評審中存在問題： ? 提供的溯源標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不是正式藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量 研究 小結(jié)： ? 無溯源標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：質(zhì)量平衡法 ? 純度要求有 2種以上的方法。應(yīng)有 3個(gè)實(shí)驗(yàn)室共同協(xié)作標(biāo)定，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室提供 2組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，每組數(shù)據(jù)不少于 5個(gè)。 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量研究 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量研究 ? 多個(gè)實(shí)驗(yàn)室合作定值 ? 每個(gè)實(shí)驗(yàn)室可以采用統(tǒng)一的測量方法，也可以選該實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)為最好的方法。 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量研究 含量定值： ? 測定方法：外標(biāo)法 抗生素標(biāo)準(zhǔn)品的三劑量法；化學(xué)對照品 HPLC、 UV、 GC等。 注冊申報(bào)中目前常用方法：用兩種色譜條件分別測定純度。 ? 其他方法： 重量分析、容量分析、電泳、原子吸收光譜、極譜及燃燒法等，在測定雜質(zhì)時(shí)亦有價(jià)值。 ? 特別是液相色譜配備二極管陣列和質(zhì)譜 (LC－ MS)檢測設(shè)備，通過液相分離后可以分別記錄主成分和雜質(zhì)成分的紫外光譜和分子離子及碎片峰的有關(guān)信息，都有利于鑒別主成分和雜質(zhì)成分。 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量研究 測定純度的分析方法 ? 高效液相、氣相和毛細(xì)管電泳等方法 ? 分辨率較薄層色譜法高，均可用于定量。 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量研究 測定純度的分析方法 ? 色譜法 ? 色譜分離法對于檢測化學(xué)對照物質(zhì)中的雜質(zhì)非常適用，常用的有薄層、液相和氣相色譜，近年來毛細(xì)管電泳法使用也較多。 ? 紅外分光光度法對于鑒別雜質(zhì)價(jià)值不大，但可用于測定幾何異構(gòu)體的比例來測定含量。 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量研究 ? 測定純度的分析方法 ? 光譜與波譜法測定法 ? 紫外分光光度測定法廣泛用于純度測定。 ? 其一是根據(jù)內(nèi)在熱力學(xué)性質(zhì)而設(shè)計(jì)的方法，如差示掃描量熱分析法。 鑒別用化學(xué)對照品的要求 組成分析 理論值分析 元素測定 根據(jù)已知分子式計(jì)算理論含量 根據(jù) N,S元素測定結(jié)果，推測純度 有機(jī)成分 無機(jī)成分 揮發(fā)性物質(zhì) 無機(jī)雜質(zhì) 鹽、酸根的量 費(fèi)休氏法，干燥失重， TGA 熾灼殘?jiān)?TGA 離子電位滴定法 純度分析 直接測定法 間接測定法 DSC、 NMR、 HPLC－ ELSD歸一化法、 HPLC－ IR歸一化法 有機(jī)雜質(zhì)的分析 與測定 純度的測定 TLC、 HPLC－不同的檢測器聯(lián)用、 HPCE HPLC－ ELSD自身對照法 質(zhì)量平衡原理 效價(jià)（ u/mg）＝ (1－水分或揮發(fā)性物質(zhì)％－殘留溶劑％ －殘?jiān)?) ?純度％ ?1000(u/mg) 含量（％） =(1－水分或揮發(fā)性物質(zhì)％－殘留溶劑％ －殘?jiān)?) ?純度％ HPLC、 GC 外標(biāo)法 含量確定 質(zhì)量研究內(nèi)容 ? 測定純度的分析方法：要求有 2種以上的方法確證 ? 即通過適當(dāng)?shù)姆蛛x技術(shù)或光譜方法測定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中的有機(jī)雜質(zhì)含量。 ? 可由正常生產(chǎn)過程中選擇一批質(zhì)量較好的成品即可。 要求：定位用雜質(zhì)對照品純度不低于 80% 用于薄層色譜法 (TLC)純度不低于 90％ 用于 LC或 GC純度不低于 95％ 例： 2， 3二氫 6苯基咪唑 [2,1b]噻唑鹽酸鹽用于鹽酸左旋咪唑的雜質(zhì)檢查； 2,4二甲基苯胺用于雙甲脒的有關(guān)物質(zhì)檢查等。 ? 其測試范圍應(yīng)較廣泛，重要的是要測出雜質(zhì)的含量，測定雜質(zhì)必要時(shí)也可用相溶度分析和差示掃描量熱法。 判斷同質(zhì)性的關(guān)鍵并非其化學(xué)結(jié)構(gòu)是否相同，而是其量反應(yīng)曲線是否平行 選用原料和使用的要求相一致或盡可能接近，這樣可以消除方法基體效應(yīng)引入的系統(tǒng)誤差（選用主流工藝生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)品原料）。 抗生素標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)量要求 同質(zhì)性 （ homogeneity ） ? 抗生素標(biāo)準(zhǔn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)或組成通常要求和待測定物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)或組成完全相同。 抗生素標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)量要求 穩(wěn)定性（ Stability） ? 在保證其“同質(zhì)作用”的前提下，選用具有穩(wěn)定固態(tài)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料。 ? 工作標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) 藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分類 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制依據(jù) ? WHO生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)指導(dǎo)原則 ? WHO化學(xué)對照標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)指導(dǎo)原則 ? 一級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)技術(shù)規(guī)范 (JJG 10061994) ? 中國藥品生物制品檢定所關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制的規(guī)定 原材料精制、篩選 ↓ 結(jié)構(gòu)確證 ↓ 純度分析 ↓ 質(zhì)量檢驗(yàn) ↓ 分裝 ↓ 均勻性檢驗(yàn)、穩(wěn)定性檢驗(yàn)、協(xié)作標(biāo)定定值 ↓ 結(jié)果分析 ↓ 研制報(bào)告 PROGRAM 制備 程序 抗生素標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)量要求 連續(xù)性（ Continuity ） ? 抗生素的臨床應(yīng)用劑量均以抗生素的效價(jià)單位為基礎(chǔ)，且在抗生素開發(fā)的前期依據(jù)其當(dāng)時(shí)測定的效價(jià)結(jié)果而制定。是各國承認(rèn)的，或至少是成員國承認(rèn)的。 ? 國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是 — 級標(biāo)準(zhǔn)，無論是國際生物標(biāo)準(zhǔn)品還是國際化學(xué)對照物質(zhì)都是由 世界衛(wèi)生組織 (WHO)管理，并由它指定的專門實(shí)驗(yàn)室來制備的。 ? 近年來，藥物研究工作的深入及新的物理、化學(xué)方法的廣泛使用，使生物方法逐漸為化學(xué)方法所替代，而若干生物來源的藥品也常需采用化學(xué)方法對其物理、化學(xué)、生物特性等進(jìn)行檢測衡量，作為品質(zhì)判斷的手段和內(nèi)容，因此化學(xué)對照物質(zhì)在藥品質(zhì)量考察中的地位愈來愈受到重視。 ?均由國務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門指定的單位制備、標(biāo)定和供應(yīng)。g)計(jì)，以國際標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定。 新獸藥申報(bào) 化藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制 農(nóng)業(yè)部獸藥審評中心 442號公告要求 ? 提供該項(xiàng)資料前提：國內(nèi)尚無該國家對照品 ? 提供資料內(nèi)容：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料的精制方法 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定方法 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定記錄、結(jié)果 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定報(bào)告 何為獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)？ 《 中國獸藥典 》 2022年版定義 標(biāo)準(zhǔn)品、對照品系指用于鑒別、檢查、含量或效價(jià)測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。 ? 無方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容和結(jié)果（包括圖譜）； ? 無限度制訂依據(jù)（結(jié)合工藝、其他標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)規(guī)定和本品實(shí)際測定結(jié)果綜合說明）。 ? 可列出參考文獻(xiàn) 標(biāo)準(zhǔn)起草 說明評審中的問題 總的來說，大部分申報(bào)資料的內(nèi)容都太簡單： ? 對參考的國內(nèi)外同品種產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況無任何交代。 標(biāo)準(zhǔn)起草說明編寫要求 ? 簡述該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、制劑處方，國內(nèi)外同品種產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況和參考依據(jù)。 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范性的關(guān)鍵： 每寫一個(gè)檢測項(xiàng)目，都可在藥典上找到相應(yīng)的范例，逐句逐字（包括標(biāo)點(diǎn)符號的表示）都應(yīng)一致。 4. 表達(dá)方式要規(guī)范： 規(guī)范寫法：加水 XXml 錯(cuò)誤寫法：加入 XXml水