到期許多道路：小分子rna生物合成途徑及其調(diào)控(參考版)
2025-04-10 03:18本頁(yè)面
【正文】 因此，了解miRNA的途徑的調(diào)控機(jī)制也是發(fā)展和成功應(yīng)用基于RNA干擾的所有藥品的先決條件。在不久的將來(lái)，以微RNA為基礎(chǔ)與既定疾病有關(guān)的基因的治療方法將被開(kāi)發(fā)。不過(guò)，從最初的腫瘤證實(shí)的支持仍然缺乏。腫瘤miRNA加工調(diào)控研究的重要性已促使成立專門(mén)的實(shí)驗(yàn)：Drosha，Dgcr8或Dicer的減少表明會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)化。miRNA加工的后轉(zhuǎn)錄調(diào)控也同樣出現(xiàn)在癌細(xì)胞中，并可能解釋異常的miRNA表達(dá)模式經(jīng)常在癌癥中被觀察到，和成熟miRNA的顯著的減少。他們作為分化，增殖，凋亡或新陳代謝重要的調(diào)節(jié)功能是當(dāng)今無(wú)可爭(zhēng)議的。最終，miRNA蛋白質(zhì)相互作用的特征將成為一個(gè)重要工具去獲得有關(guān)控制miRNA活動(dòng)的復(fù)雜線路的豐富理解。因?yàn)殛P(guān)于miRNA的穩(wěn)定性和降解還知之甚少，這是一個(gè)有希望發(fā)現(xiàn)新的調(diào)控機(jī)制的領(lǐng)域。最重要的是，這些特異性在miRNA加工過(guò)程中意味著miRNA表達(dá)的后轉(zhuǎn)錄調(diào)控的多種機(jī)會(huì)。結(jié)論和展望：微RNA的特異性加工和后轉(zhuǎn)錄調(diào)控的細(xì)胞影響總之，miRNA的生物合成不再會(huì)被認(rèn)為在所有miRNA都普遍存在的一種通用途徑。在顯著減少了miR 122在1小時(shí)后，肝細(xì)胞干擾素治療支持這一看法。成熟的miRNA的一般較穩(wěn)定，如大多數(shù)miRNA的后RNA干擾消耗加工酶。與我們?nèi)找骊P(guān)注的miRNA加工知識(shí)比較，令人驚訝的知之甚少的半衰期和個(gè)別miRNA的退化。miRNA的重新入核是特別重要的，因?yàn)榉e累的證據(jù)表明miRNA的能在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控核內(nèi)基因表達(dá)。 NRDE 3，是眾多的線蟲(chóng)Argonaute家族中的一員，參加核輸入。與大多數(shù)其他動(dòng)物miRNA的，成熟的人類miR – 29b，主要是定位于核中。此外，Ago2蛋白脯氨基700羥基化I型膠原脯氨酰 4 羥化酶（P4H（一））穩(wěn)定它。人類Ago2在Ser387殘基在細(xì)胞壓力的條件下被MPA激酶磷酸化的，以將Ago2定位到加工體上。因此，Ago2是一個(gè)主要的候選者，以協(xié)調(diào)miRNA的調(diào)控，其生物合成及其功能。Ago2這個(gè)特定功能是獨(dú)立的切片機(jī)的功能和內(nèi)切酶的活動(dòng)。Ago在發(fā)揮多種功能的miRNA途徑：他們?cè)趨⒓佑蒻iRNA的加工產(chǎn)生的AC 前體miRNA，他們RISC的效應(yīng)蛋白介導(dǎo)的mRNA降解，穩(wěn)定或翻譯抑制物。至于在哺乳動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)排序則仍有待解決。末端位置在Ago2定位后增加，進(jìn)一步確保與指定種子序列正確的miRNA的形成。在果蠅中，miRNAs與siRNAs的共同參與排序的步驟，分區(qū)到他們效應(yīng)物不同Ago蛋白，充分互補(bǔ)的雙鏈siRNAs是成為Ago2 RISC的，而一個(gè)獨(dú)特的，不明身份的機(jī)制，整合互補(bǔ)miRNA的部分，納入Ago1 RISC的。這個(gè)功能不對(duì)稱取決于在雙鏈末端的堿基對(duì)的熱力學(xué)穩(wěn)定性，miRNA鏈和在雙鏈539。原則上，miRNA的復(fù)式可能引起兩種不同的成熟miRNA的。例如，Ago2有利于解鏈和通過(guò)切割siRNA和miRNA前體的乘客鏈的RISC活性。這些結(jié)果表明，特定的解旋酶可以調(diào)節(jié)miRNA的差異。在小鼠中，p68被發(fā)現(xiàn)與let – 7組成的復(fù)合物，可以解開(kāi)它。雖然多解旋酶均與該miRNA的途徑，普遍旋酶?jìng)€(gè)放松復(fù)式負(fù)責(zé)尚未確定。經(jīng)過(guò)Dicer酶介導(dǎo)的切割，切酶及其效應(yīng)物TRBP或PACT從miRNA雙鏈解離。Lin 28有助于后轉(zhuǎn)錄的調(diào)控let 7在生長(zhǎng)和癌癥中表達(dá)。在擬南芥，尿苷化是眾所周知的加速成熟miRNA的衰退，以及Hen1 miRNA的甲基化被Hen1保護(hù)它們不受尿苷化和降解。Lin28與胞質(zhì)let – 7前體相聯(lián)合的，誘惑的339。值得注意的是，Lin 28可以抑制體外Dicer酶切割。Lin 28的雙行為。 Dicer酶也是被它的產(chǎn)物let – 7調(diào)控，let7的靶酶Dicer mRNA，創(chuàng)造一個(gè)反饋環(huán)。Dicer酶切割活性的調(diào)節(jié)幾種模式進(jìn)行了描述。 Dicer酶的編碼基因的
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