【正文】 7. 有良好的溝通技巧。 長期穩(wěn)定性：30攝氏度儲存2個(gè)月252。 凍融穩(wěn)定性：三次反復(fù)凍融252。監(jiān)查員進(jìn)行監(jiān)查的目的就是盡量將人為的各種錯誤發(fā)生率降到最低，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量符合GCP的要求。方法學(xué)考核臨床試驗(yàn)是一個(gè)涉及很多環(huán)節(jié)的系統(tǒng)工程，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的失誤都會對整個(gè)試驗(yàn)產(chǎn)生影響。 在進(jìn)行兩種以上劑型比較時(shí)，也可以進(jìn)行多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)252。 控、緩釋制劑的試驗(yàn)設(shè)計(jì)：開放、隨機(jī)、交叉、單劑（多劑）、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)。5. 標(biāo)準(zhǔn)參比藥物的選擇：原生產(chǎn)廠家的同類產(chǎn)品，市場上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品6. 設(shè)計(jì)252。 簽署知情同意書3. 生物等效性試驗(yàn)的類別：生物等效試驗(yàn)屬于I期臨床試驗(yàn)，改變劑型、產(chǎn)地的新藥常要做生物等效性試驗(yàn)。 男性健康受試者，1840周歲（消除性別差異，比女性方便）252。有利于減少給藥順序和試驗(yàn)周期的影響。分為6組，每組2人?？烧J(rèn)為劑量比例能夠確立。運(yùn)算之后程序可以給出In Dose的系數(shù)，即形狀參數(shù)。在實(shí)際應(yīng)用中，將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC進(jìn)行方差分析。則劑量比例能夠確立。應(yīng)注意的是，PK參數(shù)的劑量比例只依賴于β參數(shù)值。其定義為： Ln(PK)=Ln(α)+ β*Ln(Dose)+error這里假設(shè)PK參數(shù)和劑量水平的關(guān)系為； PK=α*Dose^(β)a 參數(shù)被稱為比例常數(shù)(proportionality constant)，它和劑量水平r與PK參數(shù)水平之比相關(guān)。b) 采用生物等效分析的方法將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC與其中一個(gè)劑量組的相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行比較。再對相關(guān)系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)或r檢驗(yàn)。通過給藥劑量與各個(gè)動物的AUC和Cmax的相關(guān)分析。如用電子計(jì)算機(jī)程序處理數(shù)據(jù)應(yīng)指明所用程序的名稱和版本。靜脈注射包括：t1／2(~)、t1／2(13)、K1 K2KVd、CL(T)、AUC等。其中口服給藥包括；Ka(吸收速率常數(shù))、Tmax(峰時(shí)間)、Cmax(峰濃度)、AUC(血藥濃度4. 藥代動力學(xué)參數(shù)的估算：將試驗(yàn)中測得的各受試動物的血藥濃度一時(shí)間的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行藥代動力學(xué)參數(shù)的估算。e) 取血點(diǎn)的設(shè)計(jì)：至少9個(gè)點(diǎn)，第一個(gè)不能是Cmax，消除相至少3個(gè)點(diǎn)，取血至35個(gè)半衰期或?qū)W藥濃度Cmax的1/101/20。c) 食物對藥代動力學(xué)影響的研究設(shè)計(jì)（吃飯前或吃飯后吃藥對藥物的吸收的影響）：半衰期短：開放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)半衰期長：開放、隨機(jī)、平行、單劑、兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)選用高脂餐，8501000大卡，其中脂肪提供的熱量比要大于50%從進(jìn)餐開始計(jì)時(shí)，30分鐘后服藥d) 受試者的選擇：受試者的數(shù)目，SFDA的指導(dǎo)原則是最少8例，不需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算。c) 藥代/藥效關(guān)系研究：進(jìn)行關(guān)系研究的條件有：具有好的客觀的PD評價(jià)指標(biāo)；二者具有合適的時(shí)效性；有分析軟件3. 設(shè)計(jì)a) 單劑給藥的線性藥代動力學(xué)研究設(shè)計(jì)（研究達(dá)峰時(shí)間，峰濃度，AUC等參數(shù)，研究什么劑量范圍內(nèi)藥物呈現(xiàn)線性藥代動力學(xué)特征）：藥物半衰期短：開放（雙盲）、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物半衰期長：開放（雙盲）、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)b) 多劑給藥的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)研究設(shè)計(jì)：開放（雙盲）、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)。b) 特殊人群的藥代動力學(xué)：肝或腎功能不全人群，老年人，兒童，患者，不同種族的人群。1. 類型：I期臨床試驗(yàn)的藥代動力學(xué)試驗(yàn)；有些II期臨床試驗(yàn)和改變給藥途徑的新藥需要做藥代動力學(xué)試驗(yàn)；橋接試驗(yàn)2. 內(nèi)容：a) 健康受試者的藥代動力學(xué)：單次給藥，多次給藥，食物的影響研究，藥物相互作用，代謝產(chǎn)物的PK研究。藥代動力學(xué)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)盡量采用靈敏的檢測技術(shù)測定藥物的濃度，以研究用時(shí)間函數(shù)來定量描述藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄情況。比如，一個(gè)以肝為靶器官的乙型肝炎治療藥物可能具有肝毒性，可以事先規(guī)定：在一定劑量下，33%或更多的用藥者出現(xiàn)血清ALT升高至正常值范圍上限3倍或更高作為終止劑量。 耐受性試驗(yàn)：劑量間隔可先大后小252。每個(gè)受試者只能接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)，不得對同一受試者進(jìn)行劑量遞增與累計(jì)耐受性試驗(yàn)，以確保受試者安全。3. 劑量范圍的確定：一般分57組，從低劑量到高劑量逐漸爬升。（2）一個(gè)全新的藥物，沒有已有的同類藥物，其最大劑量需要試驗(yàn)探索。參考國外的確定方法，他們通常是將來自動物試驗(yàn)的無不良反應(yīng)劑量換算成人體劑量，然后取其一個(gè)分量作為起始劑量。耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)1. 初始劑量確定：要慎重，以保證安全為原則。5. 研究內(nèi)容：，在動物藥代動力學(xué)的基礎(chǔ)上研究人體的藥代動力學(xué)，（藥物研發(fā)的階段都處于早期，受試者都是健康受試者）。一些不良反應(yīng)和毒副作用非常大的藥物如抗腫瘤藥物可以選用相應(yīng)的腫瘤病人作為受試者。（搶救措施是監(jiān)查要點(diǎn)）4. 受試者：為正常人，男女?dāng)?shù)量最好相等。3. 途徑：根據(jù)新藥的藥理作用及用藥目的選擇給藥途徑。n 如何做好臨床研究監(jiān)查員的工作I期臨床試驗(yàn)簡介1. 目的意義：I期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)，是藥物在人體上進(jìn)行研究的起始期，它為給藥方案提供依據(jù)。第十一部分 I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的原則和方法學(xué)驗(yàn)證及監(jiān)查胡蓓北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心主要內(nèi)容n I期臨床研究的內(nèi)容，包括研究的方案設(shè)計(jì)、樣本量、劑量選擇、爬坡以及藥代動力學(xué)研究等。4) 安全性分析n 重要生命體征分析n 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化分析：實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果在試驗(yàn)前后的變化情況；發(fā)生異常改變及其與試驗(yàn)藥物的關(guān)系。多中心臨床研究應(yīng)列表報(bào)告各中心的數(shù)據(jù)，并對各中心研究結(jié)果的一致性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。n 全局評價(jià)分析表：由全局評價(jià)指標(biāo)評出療效等級，供臨床判斷總療效而提供的統(tǒng)計(jì)分析。n 次要指標(biāo)分析表：可列表逐項(xiàng)報(bào)告兩組用藥前后的數(shù)據(jù)(均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差)，并用變化值或變化率進(jìn)行組間對比。如觀測值的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值及最大值，達(dá)到某一規(guī)定值的百分率、出現(xiàn)療效的時(shí)間等。n 治療前影響因素分析表：可能影響本項(xiàng)臨床研究療效的因素如初治或復(fù)治等，也應(yīng)進(jìn)行組間可比性分析。n 生命體征分析表：包括體溫、血壓(收縮壓，舒張壓)、脈率等。2) 可比性分析報(bào)告報(bào)告用藥前兩組差異的顯著性檢驗(yàn)及確切P值，確定兩組間是否具有可比性。n 剔除和脫落原因分析表：根據(jù)剔除和脫落原因，分類報(bào)告兩組的剔除和脫落受試者數(shù)及所占比例。1) 受試者分配情況分析n 中心受試者分布表：報(bào)告各中心各組的計(jì)劃受試者數(shù)、篩選、納入受試者數(shù)，實(shí)際完成受試者數(shù)。各組病例安全性評價(jià)，主要以統(tǒng)計(jì)描述為主，包括用藥／暴露情況(用藥持續(xù)時(shí)間、劑量、藥物濃度)不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述；實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果在試驗(yàn)前后的變化情況；發(fā)生異常改變及其與試驗(yàn)用藥品的關(guān)系。進(jìn)行協(xié)方差分析：對于交叉設(shè)計(jì)資料的分析，應(yīng)包括治療順序資料、治療順序中的患者數(shù)、每個(gè)階段開始時(shí)的基線值、洗脫期及洗脫期長度、每個(gè)階段中的脫落情況。例如．兩個(gè)樣本的t檢驗(yàn)的結(jié)果中應(yīng)包括每個(gè)樣本的例數(shù)、均值和標(biāo)準(zhǔn)差、最小和最大值、兩樣本比較的t值和P值；用方差分析進(jìn)行主要指標(biāo)有效性分析時(shí)。應(yīng)給出每個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)描述結(jié)果。各組病例入選時(shí)的基線特征描述及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果。包括選用的統(tǒng)計(jì)分析軟件(注明統(tǒng)計(jì)軟件全名及版本)統(tǒng)計(jì)描述的內(nèi)容、對檢驗(yàn)水準(zhǔn)的規(guī)定、以及進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)和建立可信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的選擇及其理由。包括：臨床試驗(yàn)的目的和研究設(shè)計(jì)、隨機(jī)化、盲法及盲態(tài)審核過程、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義、統(tǒng)計(jì)分析集的規(guī)定、以及在資料整理過程中對缺失值和離群值的處理等內(nèi)容。應(yīng)注明所使用的統(tǒng)計(jì)軟件及版本，所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算程序應(yīng)以文件形式保存以便核查。應(yīng)嚴(yán)格按統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的規(guī)定撰寫。每張表格下應(yīng)有簡單的注釋，說明對比的組別、統(tǒng)計(jì)方法及統(tǒng)計(jì)符號的意義。制定有關(guān)圖表格式 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)以統(tǒng)計(jì)表、統(tǒng)計(jì)圖為主。確定統(tǒng)計(jì)軟件：說明所用統(tǒng)計(jì)軟件的名稱、編制單位、版本。若該指標(biāo)含有一定的主觀成份，最好同時(shí)將其中重要的客觀指標(biāo)作為主要指標(biāo)或重要的次要指標(biāo)，單獨(dú)加以分析。對全局評價(jià)指標(biāo)，即根據(jù)癥狀、體征、臨床檢驗(yàn)。確定統(tǒng)計(jì)分析的指標(biāo)確定主要指標(biāo)、次要指標(biāo)等內(nèi)容．對復(fù)合指標(biāo)應(yīng)說明量表的依據(jù)及計(jì)算方法?？梢詮腜P分析集中排除的情況n 主要指標(biāo)治療前無基線值n 嚴(yán)重違背方案，如合并使用禁用藥物等n 依從性差安全性數(shù)據(jù)集（safety set）安全性評價(jià)的數(shù)據(jù)集（safety set）通常包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。n 不滿足主要的入選標(biāo)準(zhǔn)（即為不合格的病人）?？梢詮娜治黾信懦那闆rn 在篩選期中被排除而未隨機(jī)化后入組的受試者。它應(yīng)包括幾乎所有的隨機(jī)化后的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結(jié)果是每一個(gè)隨機(jī)分到試驗(yàn)組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)完整地隨訪，記錄研究結(jié)果如療效，安全性評價(jià)，而不管他們的依從性如何。定稿：統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的定稿應(yīng)在數(shù)據(jù)鎖定與揭盲以前，以保證其分析與評價(jià)的公正性。討論：統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃需經(jīng)主要研究者、申辦方審閱并討論，已保證其在臨床專業(yè)上的可靠性并能夠滿足申辦方的要求。同時(shí)，統(tǒng)計(jì)分析工作的具體落實(shí)，也需要關(guān)于研究設(shè)計(jì)及執(zhí)行的更具體的信息，因此，制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)從復(fù)習(xí)研究方案開始。特殊情況必須修改時(shí)，應(yīng)以補(bǔ)充文件形式說明修改內(nèi)容及其理由，附在原統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書之后．但不可因統(tǒng)計(jì)結(jié)果不符合愿望而改變統(tǒng)計(jì)方法或統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。在第一次揭盲前以文件形式由臨床研究負(fù)責(zé)人及統(tǒng)計(jì)人員簽名確認(rèn)。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書初稿由統(tǒng)計(jì)人員撰寫，與臨床研究負(fù)責(zé)人共同商討、修改，并經(jīng)雙方認(rèn)可。最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。n 決定是否鎖定數(shù)據(jù)庫。n 與會人員討論并決定統(tǒng)計(jì)分析人群。n 數(shù)據(jù)管理員報(bào)告數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù)據(jù)庫中存在的需要討論解決的條目。n 提交臨床試驗(yàn)總盲底。目的與任務(wù)n 對研究過程中的盲態(tài)進(jìn)行審核n 對數(shù)據(jù)中存在的需討論的問題做出決定，重點(diǎn)在分析并決定統(tǒng)計(jì)分析人群n 對數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評估n 討論并定稿統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃n 決定是否鎖定數(shù)據(jù)并揭盲，并具體執(zhí)行揭盲準(zhǔn)備工作n 數(shù)據(jù)管理員應(yīng)準(zhǔn)備一份數(shù)據(jù)管理報(bào)告，內(nèi)容至少應(yīng)包括：數(shù)據(jù)管理的過程及一般情況介紹、病例入組及完成情況(含脫落受試者清單)、判斷統(tǒng)計(jì)分析人群時(shí)涉及的項(xiàng)目及需討論并解決的問題(入選/排除標(biāo)準(zhǔn)檢查、完整性檢查、邏輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時(shí)間窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等)n 數(shù)據(jù)管理理員準(zhǔn)備一份關(guān)鍵變量的清單，于會議前交相關(guān)人員進(jìn)行會前審核以便更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問題。1醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語編碼不良事件n COSTART（FDA）n WHO ART（WHO）n MedDRA（國際上比較流行，但和國內(nèi)注冊要求不一樣）診斷和處理n ICD10CM藥物n WHO Drug (WHO)n PDR1數(shù)據(jù)庫稽查n 確保輸入數(shù)據(jù)的正確，輸入數(shù)據(jù)錯誤率的文檔n 核實(shí)CRF和數(shù)據(jù)庫之間的一致性隨機(jī)抽取10%當(dāng)前已輸入數(shù)據(jù)庫的患者資料進(jìn)行核查n 在研究期間和研究結(jié)束時(shí)，%，則需核查整個(gè)數(shù)據(jù)庫1數(shù)據(jù)清單和表格患者數(shù)據(jù)列表 中止試驗(yàn)恚者 方案偏離 從療效分析中剔除的患者 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù) 依從性和／或藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有） 個(gè)例療效反應(yīng)數(shù)據(jù) 不良事件到表（每名患者） 按患者列表的個(gè)例實(shí)驗(yàn)室檢查值（管理當(dāng)局要求時(shí)） [ICH E3(臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容)：]患者表格 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)的匯總圖表 有效性數(shù)據(jù)的匯總圖表 安全性數(shù)據(jù)的匯總圖表 a)不良事件的描述 b)死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及其它重要的不良事件清單 c)死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述 d)實(shí)驗(yàn)室檢查異常值清單(每名患者) [ICH E3(臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容)：]第一錄入員錄入第二錄入員錄入研究中心數(shù)據(jù)趕往CRF/疑問管理系統(tǒng)離開疑問管理系統(tǒng)定點(diǎn)通知CRF審核產(chǎn)生疑問/定點(diǎn)通知解決所有疑問研究數(shù)據(jù)庫鎖定揭盲統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告雙份數(shù)據(jù)的對比醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語編碼數(shù)據(jù)確認(rèn)考核清單和列表數(shù)據(jù)庫稽查醫(yī)學(xué)審核1數(shù)據(jù)管理流程圖臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的盲態(tài)核查定義：盲態(tài)審核是指最后一份病例報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫以后，直到第一次揭盲之前，對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行的核對和評價(jià)。疑問表將由臨床監(jiān)查員交研究者進(jìn)行核查、確認(rèn)或更正，然后仍由臨床監(jiān)查員返回給數(shù)據(jù)管理員，根據(jù)數(shù)據(jù)確認(rèn)的結(jié)果對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行修改與更新。數(shù)據(jù)錄入與核查n 數(shù)據(jù)錄入員應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)n 獨(dú)立雙份錄入原則n 雙份數(shù)據(jù)庫的核對n 某些場合，單份錄入結(jié)合手工核對也是可取的1數(shù)據(jù)確認(rèn)與疑問表n 在基本消除了錄入錯誤后，便可進(jìn)行數(shù)據(jù)檢查及確認(rèn)，這一工作通常建立在詳細(xì)分析病例報(bào)告表及錄入指南的基礎(chǔ)之上。n 數(shù)據(jù)庫確認(rèn)的通常做法是，首先創(chuàng)建一至兩份模擬的病例報(bào)告表及其它相關(guān)材料，然后按錄入界面的指示將其錄入數(shù)據(jù)庫，然后輸出數(shù)據(jù)庫內(nèi)容，并與原始材料進(jìn)行比較。n 在數(shù)據(jù)庫建立之后。n 如病例報(bào)告表之外還有其它內(nèi)容需要進(jìn)入數(shù)據(jù)管理環(huán)節(jié)，則同樣應(yīng)對其進(jìn)行注釋。 密碼，網(wǎng)絡(luò)授權(quán)，功能安全、物理安全、病毒保護(hù)等確認(rèn)考核系統(tǒng)的相關(guān)文檔n SOPS，用戶手冊，系統(tǒng)開發(fā)／維護(hù)資料n 責(zé)任1) 創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫軟件的選擇n 選擇用于錄入數(shù)據(jù)的軟件n 選擇提交進(jìn)行最終統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)的軟件n 目前較流行的數(shù)據(jù)庫軟件：EPI data（免費(fèi)軟件但安全性不夠）、SAS、ORACLE2) 病例報(bào)告表注釋n 在正式創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫之前，需對病例報(bào)告表進(jìn)行變量注釋，即：定義數(shù)據(jù)庫中將納入的記錄項(xiàng)目及相應(yīng)的變量名稱與變量類型，如：定義身高為 height，類型為數(shù)值型，寬度為8，不含小數(shù)位。建立計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)考核確認(rèn)考核計(jì)劃的目的測試