【正文】 3. 嗎啡烴類 C H 3C H 3NC H 3H ONC H 3C H 3H OC H 3NC H 3C H 3H OC H 2 C H 2 C 6 H 5雙重 鎮(zhèn)痛作用。 （ 二）合成代用品 1. 哌啶類（哌替啶類） 鎮(zhèn)痛活性為 Morphine的 10% NC 6 H 5 C O O C 2 H 5C H 2 C H 2 N H 2 阿尼利定Anileridine NC 6 H 5 C O O C 2 H 5C H 2 C H 2 N O 嗎啡利定Morpheridine NC 6 H 5 C O O C 2 H 5C H 2 C H 2 C H 2 N H 匹米諾定Piminodine NOC H 3C H 3C C H 2 C H 3OC 6 H 5 α安那度爾 αProdine anadol NOC H 3C H 3C C H 2 C H 3OC 6 H 5 β安那度爾 βProdine anadol NC 6 H 5C C H 2 C H 3ONC H 2 C H 2 芬太尼Fantanyl NC 6 H 5C C H 2 C H 3ONC H 2 C H 2C H 3 O C H 2S舒芬他尼Sufentanil NC6H5C C H 2 C H 3ONC H2C H2C H3O C H2N NNNOC H2C H3阿芬他尼Alfentanil ( C 2 H 5 ) N H C H 2 C H 2 C O O C 2 H 5C H 2 C H 2 C O O C 2 H 5NC H 2 C H 2 N H ( C 2 H 5 )C O O C 2 H 5C H 2 C H 2C O O C 2 H 5N具有鎮(zhèn)痛作用 鎮(zhèn)痛作用為 Pethidine的一半 2. 氨基酮類 美沙酮 Methadone 藥用（ 177。 NOH O O C H3C H 3C C 2 H 5C 3 H 7O HNOH O O C H3C H 3C C 2 H 5C 3 H 7O HNO CHC H 3C H C 6 H 5O C H 2 O HNC H 3O C C H C 6 H 5OC H 2 O HNC 6 H 5 C O O C 2 H 5C H 3阿托品 Atropine 哌替啶 Pethidine (異 )杜冷丁 Dolantin 不但具有解痙作用 而且具有鎮(zhèn)痛作用 第一個(gè)合成鎮(zhèn)痛藥。 埃托啡 Etorphine 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)： 1000~10000X于 Morphine人體實(shí)驗(yàn)： 200X于 Morphine 用于大動(dòng)物的捕捉和控制。 NOH O C H 2C H 2H O 納美芬 Nalmefene 主要作用于 μ、 κ 及 δ受體， 作用時(shí)間比納洛酮長(zhǎng) 1倍。 NOH O O HC 6 H 5 C H 2 C H 2苯乙基嗎啡 NPhehylnormorphine 鎮(zhèn)痛活性 6倍于嗎啡 NOH O OC H C H 2C H 2H O 納洛酮 Naloxone 純拮抗劑 專一拮抗劑。 NOH O O HC H C H 2C H 2H ONOH O O HC H 2H O基本上失去了鎮(zhèn)痛活性，仍具有顯著的拮抗活性。 NOH O O HC H C H 2C H 2 N去甲烯丙嗎啡 NAllynormorphine 那洛啡 Nalorphine 較弱的鎮(zhèn)痛活性，較強(qiáng)的拮抗嗎啡作用。 3）嗎啡結(jié)構(gòu) C 環(huán)改造，活性 。 1898年既為醫(yī)藥界采用，且列入一些國(guó)家的藥典。 NOH O O C H 3C H 3異可待因 Heterocodeine NOH O O C O C H 3C H 36乙酰嗎啡 NOC H 3 C O O C C H 3C H 3O O海洛因 Horoin 鎮(zhèn)痛活性為 Morphine的 5~10倍。 ① .嗎啡的結(jié)構(gòu)改造 ② .具有嗎啡有效結(jié)構(gòu)部分，但結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化合物 的合成 ③ .N烯丙基去甲嗎啡類拮抗劑的合成 制備新鎮(zhèn)痛藥的工作從三個(gè)獨(dú)特的方向展開： （一）結(jié)構(gòu)改造 1） 3位酚羥基?；?、烷基化，活性 。不過，當(dāng)時(shí)研究工作 的目的是假設(shè)嗎啡類生物堿可通過合 成而得，那么就可以停止使用嗎啡，國(guó)際有關(guān)組織就可 以禁止含阿片的罌粟種植業(yè)，從而阻絕阿片生物堿的商 業(yè)交易來源。② .成癮性、抑制呼吸中樞。 四、了解抗抑郁藥的發(fā)展。 二、掌握丙咪嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、化學(xué)名稱、 體內(nèi)代謝及用途。 臨床用途：具有抗精神病作用和止吐作用，無鎮(zhèn)靜作用、錐體外系反應(yīng)，副作用小。 NY C H 2 C H 2 C H 2 COx2. 構(gòu)效關(guān)系 氟哌啶醇 Haloperidol 1(4氟苯基 )4[4(4氯苯基 )4羥基 1哌啶基 ]1丁酮 4[4(4chlorophenyl)4hydroxy1piperidinyl]1 (4fluorophenyl)1butamine NH O C lC H 2 C H 2 C H 2 C FO氟哌啶醇的體內(nèi)代謝 NH O C lC H 2 C H 2 C H 2 C FO[H] NH O C lC H 2 C H 2 C H 2 C FO H[O] F C C H 2 C H 2 C H OO+ NHH O C lF C C H 2 C H 2 C O O HO[O] F C C H 2 C H 2 C H OO H+ NHH O C lF C C H 2 C H 2 C O O HO HF C H 2 C O O H氟哌啶醇的合成 C l C lM g C l M g C lC H 3 C C H 3OC l C C H 2C H 3H C H O . N H 4 C l. H C lC l N HHBrC l N HB rH B rNaOH C l N HH OCC l C H 2 C H 2 C H 2 FOC l NH OC H 2 C H 2 C H 2 COF三、苯甲酰胺類及其他抗精神病藥 C H 3 OC O N H C H 2S O 2 N H 2NC 2 H 5舒必利 Sulpiride C H 3 OC O N H C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2S O 2 C H 3硫必利 Tiapride O C H3B rC O N H C H 2O C H 3NC 2 H 5瑞莫必利 Remoxipride O C H 3C lC O N HO C H 3NC H 3C H 2 C 6 H 5C H 3 N H萘莫必利 Nemonapride C H 3 OC O N H C H 2S O 2 N H 2NC 2 H 5 N[(1乙基 2吡咯烷基 )甲基 ]2甲氧基 5(氨基磺酰基 )苯甲酰胺 5(Aminosulfonyl)N[(1ethyl2pyrrolidinyl) methyl]2methoxylbenzamide 舒必利 Sulpiride 性質(zhì)：極易溶氫氧化鈉、需避光 手性： 1個(gè)手性碳，本品具有旋光異構(gòu)體 , 其中左旋體為具有活性的光學(xué)異構(gòu)體。 ③ .三個(gè)碳原子鏈的增長(zhǎng)、縮短或引入側(cè)鏈都降低活性。 NSC lC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2hv , e +e NSC lC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2hv , e +e NSC lC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2H2ONSC lC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2o+ 2Hhv C lNSC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2+H2ONSC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 22 H C l+O H蛋白質(zhì) 過敏反應(yīng) [O] NSC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2O+ NSC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2OH O C lC O O H+H 2 N C lCuNHC O O HC lFeNH C lS , I2NHSC l( C H 3 ) 2 N C H 2 C H 2 C H 2 C lN a O H ,NSC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2C lHClNSC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2C l H C l NSC lC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2NSC lC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2ONSC lC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2OONSC lC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2H ONSC lC H 2 C H 2 C H 2 N ( H 3 ) 2H O 3 S ONSC lC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2C H 3 ONSC lC H 2 C H 2 C O O HNSC lC H 2 C H 2 C H 2 N H C H 3NSC lC H 2 C H 2 C H 2 N H 2NSC lC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2OH ONHSC lONSC lC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2OOH O氯氮平 Clozapine 8氯 11[[(4甲基 哌嗪基 )5H二苯并 [b， e][1， 4] 8chloro11(4methylpiperazinyl)5Hdibenzo[b， e] [1， 4]deazepine ? 廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng) ? 臨床用以治療多種類型精神分裂癥 ? 錐體外系反應(yīng)輕 ， 非經(jīng)典的藥物 ? 對(duì)其它藥物治療無效的病人也可能有效 作用靶點(diǎn) ? 阻斷多巴胺受體的作用，弱 ? 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種受體有作用 NNNNHC l治療毒性 （ 由代謝物引起 ） ? 在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中產(chǎn)生 硫醚 類代謝物，引起毒性 ? 使用時(shí)需監(jiān)測(cè)白細(xì)胞數(shù)量 NNNNHHSNNNNHS體內(nèi)代謝 NHNC lN N C H 3NHNC lN N HNHNC H 3 SN N HNHNH ON N C H 3NHNH ON N HNHNC H 3 SN N C H 3NHNC lN N C H 3O抗精神病藥的研究目標(biāo) ? 分開 抗精神病作用與錐體外系副作用 ? Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 NNNNHC lNC H 2 C H 2 C C 6 H 5C 6 H 5 C O O C 2 H 5O NC H 2 C H 2 C H 2 C C 6 H 5C 6 H 5 C O O C 2 H 5ON C H 2 C H 2 C H 2 COC O O C 2 H 5哌替啶 丙酰苯類似物 丁酰苯類似物 除有鎮(zhèn)痛作用外還有氯丙嗪的作用 二、丁酰苯及其類似物 1. 發(fā)展 NC H 3C 6 H 5 C O O C 2 H 5N C H 2 C H 2 C H 2 COO HC l FN C H 2 C H 2