【正文】 左旋多巴 H OH OO HON H 2兒茶酚胺類 羅匹尼羅 HNON體內(nèi)代謝 HNONHNOHNHNOHNH O O CHNOHNO H鹽酸多奈哌齊 NH 3 C OH 3 C OOH C l六氫哌啶衍生物 叔胺類乙酰膽堿酯酶抑制劑 體內(nèi)代謝 ? N脫烴基 N氧化 6O去甲基 5O去甲基 。 （ AChEI） 目前唯一一類明確用于 AD治療的藥物，為膽堿能增強(qiáng)劑。 ? AD是一種與年齡高度相關(guān)的、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 ? 目前臨床使用的主要是單胺氧化酶和兒茶酚 O甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 。 溴隱亭 培高利特 阿撲嗎啡 apomorphine bromocriptine pergolide 羅匹尼羅 普拉克素 吡貝地爾 piribedil ropinirole pramipexole ? DA的體內(nèi)代謝主要通過(guò)單胺氧化酶（ MAO）、多巴胺 β羥基化酶（ DBH）和兒茶酚 O甲基轉(zhuǎn)移酶（ COMT）進(jìn)行。與 levodopa合用，既可減少 levodopa的用量，又可降低 levodopa對(duì)心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。 作用和副作用： ? 廣泛用于治療各類型帕金森病患者 ， ? 無(wú)論年齡 、 性別差異和病程長(zhǎng)短均適用 ； ? 安全范圍小 ， ? 僅有 1%~3%的原形藥物能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為DA而發(fā)揮作用 ， ? 外周不良反應(yīng)多 ， 主要有惡心 、 嘔吐 、 食欲減退等胃腸道反應(yīng) 。 ? 破壞了 DA和乙酰膽堿之間的平衡，最終表現(xiàn)為 DA的功能減弱，乙酰膽堿的功能相對(duì)亢進(jìn)，從而引起一系列的帕金森病的癥狀。 ) 1,2,3,4,5,6 六氫 6,11 二甲基 3 (3 甲基 2 丁烯基 ) 2,6 甲撐 3 苯并吖辛因 8 醇 理化性質(zhì) ? ? 體內(nèi)代謝 HH ONCH2OH COOH 臨床用途 ? 苯嗎喃類三環(huán)化合物 ? 第一個(gè)用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥 ?κ阿片受體部分激動(dòng)劑，大劑量時(shí)輕度拮抗嗎啡作用 ? 主要用于鎮(zhèn)痛 , 為嗎啡的 1/3 鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征 ?平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu) ?有一個(gè)堿性中心 ?能在生理 pH條件下大部分電離為陽(yáng)離子， ?堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面 ?含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu) ?而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方 HO HOH ON嗎啡及其類似物的結(jié)構(gòu)特征 NOONOH OHH ONONH OHm o r p h i n ep e n t a z o c i n em e t h a d o n ep e t h i d i n e三點(diǎn)結(jié)合受體圖象 平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu) 有一個(gè)堿性中心 含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu) 陰離子結(jié)合部位 相適應(yīng)的平坦區(qū) 與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴 設(shè)想中的嗎啡受體的模式圖象 : 三點(diǎn)結(jié)合 陰離子結(jié)合部位 X 與芳香環(huán)相適應(yīng)的平坦區(qū) 與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴 電荷中心 ? 三點(diǎn)結(jié)合受體圖象 → 四點(diǎn)結(jié)合、五點(diǎn)結(jié)合 … . ?激動(dòng)劑 → 拮抗劑 : 結(jié) 合 位 置激 動(dòng) 劑 結(jié) 合 位 置拮 抗 劑 結(jié) 合 位 置HOH ONOaONH OOHe納洛啡 拮 抗 劑 位 置　 作 用 強(qiáng)激 動(dòng) 劑 位 置 作 用 弱eONH OOHaONH OOH立 體 禁 阻ONH OOHO HONH OOHO H e納洛酮 內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì) : H T y r G l y G l y P h e L e u O H 亮 氨 酸 腦 啡 肽 ( L e n k e p h a l i n )H T y r G l y G l y P h e M e t O H 甲 硫 氨 酸 腦 啡 肽 ( M e n k e p h a l i n )T y r = 酪 氨 酸 , G l y = 甘 氨 酸 , P h e = 苯 丙 氨 酸 , M e t = 蛋 氨 酸 , L e u = 亮 氨 酸腦啡肽 ? 在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似 ? 與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生嗎啡樣作用 ? 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與嗎啡相似的肽類物質(zhì)有 20多種，統(tǒng)稱為內(nèi)啡肽。 ? 成癮性 嗎啡 ? 常用于分娩痛 (起效快，作用時(shí)間短，對(duì)新生兒的呼吸抑制?。? 芬太尼 (Fentanyl) ? 本品為強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)100倍，臨床上用于手術(shù)后的止痛和癌癥的鎮(zhèn)痛，亦用于麻醉給藥。 ? 臨床上主要用于海洛因戒除的替代療法。 ? 為阿片受體激動(dòng)劑 ? 鎮(zhèn)痛 嗎啡、哌替啶，可 用于各種疼痛， 鎮(zhèn)咳。 無(wú)臭 ,味苦 .易溶于醇和氯仿 ,溶于水 ,不溶于醚和甘油 . 2. 藥用外消旋體 (左旋體活性 右旋體 ). ? 3. Methadone Hydrochloride 水溶液光照易氧化 : 溶液變成棕色 , pH改變 , 旋光率降低 . h vh vNO NO. H C l4. 鑒別反應(yīng) : 羰基位阻大 ,但叔胺可與生物堿沉 淀反應(yīng) : 水溶液與苦味酸產(chǎn)生沉淀 ? 水溶液與甲基橙試液產(chǎn)生黃色沉淀 體內(nèi)代謝 ? 主要代謝途徑 : N氧化、 N去甲基、苯環(huán)羥化、 羰基氧化、 羰基還原。 ? 研究阿片受體功能的重要工具藥，嗎啡類藥物中毒的解毒劑。 OH ONOC H 2 C H 2 C H 3O H1 4876鹽酸納洛酮 （ Naloxone Hydrochloride) ? 6位氧化成酮， 14位羥基， 7,8 還原， 17位引入烯丙基。 OH ONO876埃托啡 (Etorphine) ? 6位甲基化， 7,8 位雙鍵還原， 6,14位引入雙鍵， 7位引入烷基側(cè)鏈。 ? 8位雙鍵氫化， 6位羥基氧化成酮稱為氫嗎啡酮，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的 3~5倍。 ? 適用于中度疼痛，臨床主要用于中樞性鎮(zhèn)咳藥。 NH O O H顏色鑒別反應(yīng) ? Morphine Hydrochloride的顏色鑒別反應(yīng) : ① 與中性 FeCl3試液反應(yīng) → 藍(lán)色 ②與甲醛硫酸試液反應(yīng) → 藍(lán)紫色 (Marquis反應(yīng) ) ③ 與鉬硫酸試液反應(yīng) → 紫色 → 藍(lán)色 → 綠色 (Frohde反應(yīng) ) 限量檢查 : ? 原料中產(chǎn)生 : 可待因 蒂巴因 罌粟酸 儲(chǔ)存中產(chǎn)生 : 偽嗎啡 N氧化嗎啡 OOO HC O O HH O O COOONO HOON可待因 蒂巴因 罌粟酸 體內(nèi)代謝 ? 口服，胃腸道易吸收，但肝臟有首過(guò)效應(yīng)，生物利用度低，常皮下注射。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶。無(wú)臭。 ? 天然 Morphine為左旋體， Morphine右旋體無(wú)鎮(zhèn)痛作用。 ? 嗎啡在 1804年提前得到純品， 1847年確定分子式， 1927年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，1952年完全全合成， 1968年完成絕對(duì)構(gòu)型的研究， 1970年后，逐漸揭示出作用機(jī)制。 鎮(zhèn)痛藥 ? 嗎啡類（麻醉性）鎮(zhèn)痛藥－聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局列為管制藥物 ? 藥品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽(tīng)、觸等幻覺(jué) （易被濫用） ? 用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生 “ 毒癮 ” （成癮性） ? 大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制） 按作用機(jī)制分類 ? 嗎啡類鎮(zhèn)痛藥與阿片受體作用 * 阿片受體激動(dòng)劑 嗎啡 美沙酮 * 阿片受體拮抗劑 納洛酮 * 阿片受體部分激動(dòng)劑 納洛啡 * 阿片受體部分拮抗劑 鎮(zhèn)痛藥按來(lái)源分類 ? 嗎啡生物堿 ? 嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物 ? 合成鎮(zhèn)痛藥 一 . 嗎啡生物堿 : ? 阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果實(shí)的漿汁 ,具有鎮(zhèn)痛止咳作用，為最早應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥。 鎮(zhèn)痛藥： ? 對(duì)痛覺(jué)中樞選擇性的抑制，使疼痛減輕或消除的一類藥物。 4. 抗抑郁藥 Antidepressants ? 抑郁癥 — 情緒異常低落 ,常有強(qiáng)烈的自殺傾向 ,并有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀 . ? 可能與腦內(nèi) NE和 5HT的濃度降低有關(guān) . ? 藥物分類 去甲腎上腺素 (NE)重?cái)z取抑制劑 (三環(huán)類 )丙咪嗪 單胺氧化酶 (MAO)抑