【正文】 Determined by chiral HPLC analysis．最后，我們探索了亞磷酸酯的親核性對(duì)反應(yīng)的活性和對(duì)映選擇性的影響，如Table 2．2中所示，我們。2．28b．R_Lt警P砟Ph／≮OR6 、entrycatalystphosphitetime(h)yield m戶ee m廣1(02．5f2．2h．REt拍85，2．,291盯2∽．2．5f2．28b．R=tPrMO83，2．29mb跖3(02．5f2．2k．RMe鉈98，2．29me鈣4(R)2．5b2．2B■．R=Et軀65．2．29a酪5(R)2．5b2．28b．R=為了檢驗(yàn)回收利用的手性螺環(huán)磷酸催化劑是否具有同樣的催化效果，我們把 手性螺環(huán)磷酸(x)2．5f回收提純后，直接用于最優(yōu)條件下的模型反應(yīng)，結(jié)果表明該手性螺環(huán)磷酸可以回收使用(entry 11)。接下來我們考查了溫度對(duì)反應(yīng)的活性和對(duì)映選擇性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在．300C的低溫下，ee值并沒有太大的提升(ee為89％)，而反應(yīng)活性卻有很大的降低(產(chǎn)率為20％)，所以我們選定反應(yīng)溫度為室溫。之后我們對(duì)反應(yīng)的溶劑進(jìn)行了篩選，研究發(fā)現(xiàn)，溶劑對(duì)反應(yīng)的活性和對(duì)映選擇性影響顯著。2．5f有同樣的催化效果(entry 7)。發(fā)現(xiàn)當(dāng)取代基為聯(lián)苯的催化劑(R)2．5f的時(shí)候得到了最好的85％的產(chǎn)率和87％的ee值(entry 6，Table 2．1)因此我們選定(局．2．5f為最優(yōu)催化劑。首先根據(jù)6,6’．取代基的螺環(huán)磷酸㈤．2．5疊f的催化效果來選定螺環(huán)磷酸。一(句2．貿(mào)xylene46眩盯4Reaction conditions：Catalyst 2xylene72舳釘4(局2．Sdxylene60乃％5(固2．＆xylene60鉑為6(局2．5fxylene46弱盯7(6)2．Sfxylene46黔塒8(局2．Sftoluene48弱9(局堞。)：313．1．23
浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成u氨基膦酸酯的研究2．4手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成旺．氨基膦酸酯的研究2．4．1反應(yīng)條件的優(yōu)化Table 2．1手性螺環(huán)磷酸催化劑及溶劑的篩選
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P廠N一躲 。瞳】D20=346．2(C=0．50，CHCl3)．1H NMR(500 MHz，DMSO—d6)6(ppm)1．76—1．80(m，2H)，2．23—2．27(m，2H)，2．78—2．83(m，2H)，3．043．15(m，2H)，6．93(d，j=7．5 Hz，2H)，7．16(d，／=7．0 Hz，2H)，7．23(t，／=7．5 Hz，2H)；13C NMR(1 25 MHz，DMSO將反應(yīng)體系重新冷卻到 00C，沿管壁小心滴加3．6 mL水，加完攪拌數(shù)分鐘后，將體系放到lIOoC下繼續(xù)攪 拌反應(yīng)6小時(shí)。C，小心緩慢滴加三氯氧磷(1 10 pL， 1．2 mm01)，加完升到室溫后在70。等體系冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋并用3 M的稀鹽酸淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相并用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥過濾濃縮后，以乙酸乙酯／石油醚0／15)為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析，得白色固體?！?【】D20=187．6(c=1．0，CHCl3)；1H NMR(400 MHz，CDCl3)6(ppm)2．16—2．22(m，2H)，2．282．36(m，2H)，2．93—3．05(m，4H)，5．10(s，2H)，6．63(d，／=8．0 Hz，2H)，7．53(d，／=7．6 Hz，2H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)6(ppm)31．2，37．6，59．7，83．1，119．3，133．1，137．8，146．6，151．O；MS(ESI)助幺502．9([M—H】_)．4)以6，6’芳基取代螺二氫茚二酚的合成方法(2．4b)的合成為例5wt．％Pd／C(2 t001％)!!里!里望2至：竺呈竺9圣dioxane／H 20。而后重新將體系冷卻到．780C，并在780Cd,心緩慢滴加溶解在40 mL乙醚中的碘(3．8l g，15 mm01)溶液，隨后緩慢自然升至室溫并攪拌過夜。Iz，CDCl3)6(ppm)2．162．24(m，2H)，2．43—2．52(m，2H)，2．973．13(m，1 0n)，4．8 1(d，／=6．0 Hz，2H)，4．86(d，／=6．4 Hz，2H)，6．73(d，J=8．4 Hz，2H)，6．88(d，／=8．0 Hz，2H)，7．06(t，／=7．6 Hz，2H)；13C NMR(100 IVIHz，CDCl3)6(ppm)31．8，39．1，55．6，59．6，93．5，110．7，117．8，127．5，137．7，145．6，154．1；MS(ESI)刀彪363．2(【M+Na】+)
浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成Ⅱ．氨基膦酸酯的研究3)(回6，6’二碘代1，1’一螺二氫茚7，7’二酚(2．3)的合成1)nBuLi，TMEDA，12，Et20
OMOM ．780c—rt
OMOM 2)CONG39。以乙酸乙酯／石油醚(1／10)為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析。然后將反應(yīng)體系重新冷至00C，再緩慢滴加溶解在5 mL四氫呋喃氯甲醚(1．22 mL，16 mm01)的溶液，隨后升至室溫反應(yīng)過夜。2)∽一7，7’一雙(1甲氧基甲氧基)1，1’螺二氫茚的合成0HMOMCI．NaHOMOMOHTHF．00C—rtOMOMlR卜2．1 lR，22向一100 mL三口燒瓶中加入氫化鈉(60％in oil，O．96 g，24 ret001)而后置換三次氮?dú)夂?，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，之后用針打入10 mL四氫呋喃，冰浴冷卻至00c后，緩慢滴加溶解在10 mL四氫呋喃中的(局SPINOL(1．0 g，4mm01)的溶液。將濾出的母液濃縮后，重復(fù)解離(國(guó)．SPINOL的方法，將∽．SPINOL回收，ee為80％，然后經(jīng)反復(fù)拆分得到光學(xué)純的(局．SPINOL(ee99％)。將體系冷卻后，砂芯過濾，用甲苯洗滌濾出的固體用至顏色較淺。 (R)SPINOL20
浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成n氨基瞵酸酯的研究向250 mL燒瓶中加入螺環(huán)二酚消旋體(5．06 g，20．0 mm01)和甲苯(150 mE)。砂芯過濾，用乙醚洗滌濾出的固體，收集固體而后在50 oC下用真空油泵抽干。時(shí)?！馾ioxane／H20，800CZ酣：Ar=4CICBH42．6e：At=3．5(CF 3)2C6H3：LM：Ar=4biphenylIR心5曩_|1)螺環(huán)二酚的拆分(a)舭芐基辛可尼丁氯化物的合成+toluene，reflux———●OHTHF．00C。本論文按照本課題組己經(jīng)摸索出的較成熟的路線并稍作改進(jìn)合成出手性螺環(huán)的磷酸催化劑【l】。為了拓寬手性螺環(huán)磷酸在不對(duì)稱領(lǐng)域的適用范圍，我們擬將其應(yīng)用于亞胺的不對(duì)稱磷?；磻?yīng)，以期得到高對(duì)映選擇性的僅．氨基膦酸酯。手性磷酸是一類非常重要的有機(jī)布朗斯特酸催化劑，目前己發(fā)現(xiàn)可以廣泛應(yīng)用于很多種類的不對(duì)稱催化反應(yīng)中。kme 2．14(x)z．sh催化三組分的aza—DielsAlder反應(yīng)2．2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)光學(xué)活性的Ⅱ．氨基膦酸和0t．氨基膦酸酯在生物和化學(xué)領(lǐng)域起著多種不同的作用而具有十分重要的地位。H2NMe0．25mmoI9{|At=2，4．6(iPr)3C 6H2H2．5mol％
鬯Et20。M受OH+okR2．6h(5m01％1。C，lmin～V。麟皓^』1moI％【Rh2(TPA)】4鄉(xiāng)№～。一一～Scheme 2．10 2．5i和2．5c催化2．20和2．21的合成
浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成n氨基膦酸酯的研究2012年，Hu課題組【121用(R)2．5h催化醛與烯丙基頻哪醇硼試劑的反應(yīng)(Scheme 2．11)，發(fā)現(xiàn)在700C溫度下，(句2．5h對(duì)于芳香醛、夠不飽和醛、丙炔基醛和脂肪族醛與烯丙基頻哪醇硼試劑的反應(yīng)的反應(yīng)都有很優(yōu)秀的對(duì)映選擇性，ee均在91％以上。2．6 2．Ilk：Ar=9PhenanthrylScheme 2．9手性螺環(huán)磷酸催化劑的合成路線
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四
№i一||一～。110 oC?！闝167。Pd2(dba)3璺177。之后，Hu選擇最優(yōu)催化劑2．5i和2．5c分別催化吲哚與亞胺和B，丫．不飽和．Q．酮酯的加成反應(yīng)，分別以97～99．5％和9 1％98％的ee值得到對(duì)應(yīng)的加成產(chǎn)物(Scheme 2．1 O)。先將㈤．SPNOL在．200C下用NBS進(jìn)行選擇性的鄰位取代，然后用Pd2(dba)3和(SPhos或tBu3P)催化溴代產(chǎn)物與芳基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)，之后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為手性螺環(huán)磷酸。
a ◇2．5J(5m01％)甩Amberlite GC50R 1benzene．4 MS瞬矗u◇：一z、Z_％0．1M．300c。(S)STRIP2．Iilt
艮k冰1m01％CH2C12，MS 4A0．025M．200CScheme 2．7QR!： k排Pr2．5h2．5h催化醇的動(dòng)力學(xué)拆分2011年，List首次報(bào)道了用9蒽取代的手性螺環(huán)磷酸2．Sj催化不對(duì)稱的Fisher吲哚合成法【10】。13hR1H2．12Scheme 2．S2．鈕催化Povarov反應(yīng)0 ONHA產(chǎn)從oR蘭：竺!!竺竺02R—+tOIuene．MS 4AArl、‘Ar22 Arl CHO2 Ar2NH2．30。．列性僅5d的光螺用伊催對(duì)學(xué)環(huán)5％甲化映活磷Cbz選性的酸基擇的催2烯．萘性3，4化亞5c色得劑胺應(yīng)到．即胺、用了二以于與一脂系肪醛或芳香醛的
浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成a．氨基膦酸酯的研究位為3，5二三氟甲基的催化劑2．5e一鍋法催化苯甲醛(2eq)、苯胺(2eq)、p一不飽和酮酯(1eq)的多組分反應(yīng)(Scheme 2．6)，均以高產(chǎn)率和高立體選擇性得到了對(duì)應(yīng)產(chǎn)物。99％1丹反．合6,6’三為高酸用啉應(yīng)Crafts成等組4乙衍q．,6’啪。C姍八性雪環(huán)催手．，benzene學(xué)H+H2N、【98％5C化．性贏O活。0。乜 贏。短短幾年 間，除我們課題組外，也已有其他5個(gè)課題組報(bào)道手性螺環(huán)磷酸催化劑優(yōu)秀的不 對(duì)稱催化效果，先介紹如下。但不同的是其手性來自其季碳中心，兩個(gè)五元環(huán)接近相互垂直，使其 與BINOL骨架相比具有很強(qiáng)的剛性和熱穩(wěn)定性。手性磷酸作為一種有機(jī)小分子催化劑，有其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特 點(diǎn)，已在不對(duì)稱催化反應(yīng)中取得了一定的輝煌成果【l，2】，特別是基于BINOL和 H8．B1NOL骨架的手性磷酸取得了巨大的成功【3】。研環(huán)lSac究中2005磷進(jìn)．．國(guó)酸展．織浙，2004，126，4102。zy中YKMRAkiyamaJacobsen【[2098638／29，1PGW85FuchibeItoNDEgSaa1HBTZLeftXuO第浙1，．rogAbe78iyoh】1753lt／kamura，R—tt，655837。性化酸有膦基可配及十酸膦以體其酯酸的
浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 第一章Ⅱ．氨基膦酸酯的不對(duì)稱合成研宄進(jìn)展1．5參考文獻(xiàn)【1】(a)P Kafarski，B Lejczak．Phosphorus Sulfur Silicon Relat．Elem．，1991，63，