【正文】 如由薄膜分散法制得的卡鉑泡囊與異煙肼泡囊等，均具有緩釋與肺靶向的雙重性質(zhì)，可提高藥效，降低毒副作用。 ? 六、類脂質(zhì)體 類脂質(zhì)體亦稱泡囊（niosomes），系指用非離子型表面活性劑為囊材制成的單層囊泡（nonionic surfactant vesicles），其特點(diǎn)是穩(wěn)定性高于脂質(zhì)體，可克服脂質(zhì)體因磷脂氧化而帶來的毒性，近年受到國內(nèi)外的關(guān)注，成為很有前途的新型藥物的傳遞系統(tǒng)。因?yàn)楦麟A段產(chǎn)物不同，氧化程度很難用一種試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)。4．磷脂的氧化程度 磷脂容易被氧化，這是脂質(zhì)體的突出缺點(diǎn)。這種脂質(zhì)體在低pH值范圍內(nèi)可釋放藥物，通常采用對(duì)pH敏感的類脂（如DPPC、十七烷酸磷脂）為膜材，其原理是pH降低時(shí)，可導(dǎo)致脂肪酸羧基的質(zhì)子化引起六方晶相（非相層結(jié)構(gòu)）的形成而使膜融合。溫度敏感脂質(zhì)體若加熱時(shí)間過長可造成正常結(jié)締組織損傷。如帶有半乳糖殘基可被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞所攝取，帶甘露糖殘基可被K細(xì)胞攝取，氨基甘露糖的衍生物可集中于肺內(nèi)。免疫脂質(zhì)體可以提高人體免疫機(jī)能，加快免疫應(yīng)答，增強(qiáng)脂質(zhì)體結(jié)合于靶細(xì)胞和釋藥的能力，且載藥量大、體內(nèi)滯留時(shí)間長且靶向性好。如胞質(zhì)素基因（一種蛋白）通過羧基與PEG的末端結(jié)合，PEG再同脂質(zhì)體膜材料（二硬脂酸磷脂酰乙醇胺，DSPE）制成脂質(zhì)體，具有長循環(huán)和對(duì)靶體纖維蛋白結(jié)合的雙重性質(zhì)。如脂質(zhì)體用聚乙二醇（PEG）修飾，其表面被柔順而親水的PEG鏈部分覆蓋，極性PEG基增強(qiáng)了脂質(zhì)體的親水性，減少血漿蛋白與脂質(zhì)體膜的相互作用，降低被巨噬細(xì)胞吞噬的可能，延長在循環(huán)系統(tǒng)的滯留時(shí)間，因而有利于肝脾以外的組織或器官的靶向作用。? 三、脂質(zhì)體的制備方法①類脂質(zhì)膜材料的投料比：當(dāng)增加膽固醇含量時(shí)可提高水溶性藥物的包封率；②脂質(zhì)體電荷的影響：當(dāng)藥物包封于相同電荷的脂質(zhì)體雙層膜中，由于同電相斥致使雙層膜之間的距離增大，可包封更多親水性藥物；③脂質(zhì)體粒徑大小的影響：當(dāng)類脂質(zhì)的量不變，脂質(zhì)雙分子層的空間體積愈大所載藥物量就愈多，多室脂質(zhì)體的包封率遠(yuǎn)比單室的大；④藥物溶解度的影響：極性藥物在水中溶解度愈大，在脂質(zhì)體水層中的濃度愈高；非極性藥的脂溶性愈大，包封率愈多，水溶性與脂溶性均小的藥物包封率也?。虎葜苽淙萜鞯挠绊懀汗軤钪苽涞亩嗍抑|(zhì)體比圓底制備的包封率高，梨形與圓底相同。再將脂質(zhì)體混懸液通過高壓乳勻機(jī)二次，則所得的成品大多為單室脂質(zhì)體。（三）冷凍干燥法（lyopyilization）將磷脂分散于緩沖鹽溶液中，經(jīng)超聲波處理與冷凍干燥，再將干燥物分散到含藥物的水性介質(zhì)中，即得。 （二）逆相蒸發(fā)法將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑，如氯仿、乙醚等，加入待包封的藥物水溶液（水溶液:有機(jī)溶劑=1：3~1：6）進(jìn)行短時(shí)超聲，直到形成穩(wěn)定W/O型乳狀液。當(dāng)?shù)陀谙嘧儨囟葧r(shí)，膽固醇可使膜減少有序排列，而增加流動(dòng)性；高于相變溫度時(shí)，可增加膜的有序排列而減少膜的流動(dòng)性。膽固醇類 膽固醇與磷脂是共同構(gòu)成細(xì)胞膜和脂質(zhì)體的基礎(chǔ)物質(zhì)。 豆磷脂的組成為卵磷脂與少量腦磷脂的混合物。 ? 二、制備脂質(zhì)體的材料磷脂類 包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及其他合成磷脂，如合成二棕櫚酰ＤＬa磷脂酰膽堿、合成磷脂酰絲氨酸等都可作為脂質(zhì)體的雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)。 3．降低藥物毒性 由于脂質(zhì)體靶向于肝脾，如將對(duì)心、腎有毒性的藥物或?qū)φ＜?xì)胞有毒性的抗癌藥包封于脂質(zhì)體中，可明顯降低藥物的毒性。2．緩釋性 許多藥物在體內(nèi)作用時(shí)間短，被迅速代謝或排泄。脂質(zhì)體表面的電性對(duì)其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布及對(duì)靶細(xì)胞的作用均有影響。脂質(zhì)體膜也可以由兩種以上磷脂組成，它們各有特定的相變溫度，在一定條件下它們可同時(shí)存在不同的相。當(dāng)溫度升高時(shí)，脂質(zhì)體雙分子層中?；鶄?cè)鍵可從有序排列變?yōu)闊o序排列，從而引起一系列變化，如由“膠晶”變?yōu)橐壕B(tài)，膜的橫切面增加、厚度減少、流動(dòng)性增加等。用磷脂與膽固醇作脂質(zhì)體的膜材時(shí)，必須先將二者溶于有機(jī)溶劑，然后蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在器壁上形成均勻的類脂質(zhì)薄膜，此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定向排列的雙分子層所組成。脂質(zhì)體的組成成分是磷脂及附加劑。由多層類脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的稱為多室脂質(zhì)體（multilamellar vesicles, MLVs），粒徑在1~5mm之間。1971年英國Rymen等人開始將脂質(zhì)體作為藥物載體。 4．突釋效應(yīng) ％。液體介質(zhì)中納米囊（球）的分離方法包括透析、凝膠柱、低溫超速離心等，分別測(cè)定系統(tǒng)中的總藥量和游離的藥量，從而計(jì)算出包封率。再分散性可以用分散有不同量納米囊和納米球的介質(zhì)的濁度變化表示，如濁度與一定量介質(zhì)中分散的納米囊和納米球的量基本上呈直線關(guān)系，表示能再分散，直線回歸的相關(guān)系數(shù)愈接近1，表示再分散性愈好。為避免凍干后納米球聚集和粒徑變化，常先加入冷凍保護(hù)劑，如葡萄糖、甘露醇、乳糖、NaCl等，在冷凍時(shí)促進(jìn)大量微小冰晶生成，或使凍干品呈疏松狀態(tài)，以利納米球保持原形態(tài)并易于在水中再分散。 （三）冷凍干燥 納米球于水溶液中不穩(wěn)定，因其聚合物材料易發(fā)生降解，從而引起納米球形態(tài)變化和聚集，也可能引起藥物泄漏和變質(zhì)。一般貯存后都不同程度發(fā)現(xiàn)納米球形狀不規(guī)則且變大 。過濾滅菌不會(huì)引起其理化性質(zhì)任何變化，對(duì)不粘稠、粒徑較小的納米球系統(tǒng)較適合，但須注意濾膜孔徑的大小。 g 輻射滅菌和無菌操作是實(shí)用的方法。如浸吸介質(zhì)具有不同的離子強(qiáng)度（Na2SO4的量分別為0、116 g/L）時(shí)，載藥量也不同（、 mg/100mg）。用兩步法制備阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸異丁酯納米球時(shí)，發(fā)現(xiàn)介質(zhì)pH不同時(shí)浸吸量也不同，、（mg/g），即pH值愈低的載藥量愈大?？赡苁怯捎谠诜磻?yīng)條件下藥物帶正電荷，易于進(jìn)入帶負(fù)電荷的PBCA納米球。如以Na2S2O5+NaCl、Na2S2ONa2SONaCl或KCl為附加劑時(shí)，、其納米球內(nèi)部載藥量（％）、故ζ電位的絕對(duì)值愈大者載藥量也愈大。（二）納米囊或納米球表面的電性 在用乳化聚合法制備米托蒽醌的聚氰基丙烯酸丁酯（PBCA）納米球時(shí)，用電泳法測(cè)定所得納米球的ζ電位。? 六、影響納米微粒包封率、收率及載藥量的因素（一）工藝和附加劑 用聚氰基丙烯酸丁酯（PBCA）制備胰島素納米囊（分散在水性介質(zhì)）時(shí)，使用了乳化聚合的一步法和兩步法（浸吸法），一步法分別以Dextran ％％；兩步法分別以Dextran ％％。將分離并純化的抗人膀胱癌BIU87單克隆抗體BDI1通過化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)，同上述納米球偶聯(lián)得免疫納米球。與藥物直接同單抗結(jié)合相比，單抗較少失活且載藥量較大。將此納米球用放射性In標(biāo)記，注射5min后，%，而在血中的量為未修飾者的400%；4h后未修飾者在血中完全消失，而修飾者尚有其總量的30%在血液中維持循環(huán)。將3H放線菌素D聚氰基丙烯酸異丁酯磁性納米球靜注到每個(gè)腎旁均放有磁鐵的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其腎的平均放射性比未放磁鐵的對(duì)照組小鼠高3倍，同時(shí)腎旁有磁鐵小鼠的肝的放射性僅為對(duì)照組的1/3。例如放線菌素D磁性納米球的制備：用1 g葡萄糖和1 g枸櫞酸溶解在100ml蒸餾水中，超聲15min，垂熔漏斗（孔徑9~15mm）濾去聚結(jié)的磁流體，加入3H放線菌素D ，超聲3h，用泵循環(huán)管道系統(tǒng)以1 ml/min流速通過置于磁場中的管道，移去外面磁鐵后，% NaCl、% CaCl2?2H2O的水溶液 100ml洗凈管道內(nèi)的混合物，超聲15min，再用垂熔漏斗濾去聚結(jié)物，得粒徑約220nm的放線菌素D聚氰基丙烯酸異丁酯磁性納米球。? 四、磁性納米球的制備 ? 先制備磁流體（見前面磁性微球）。%，%。5℃，攪拌下加入相同溫度含甘油和poloxamer 188水溶液制成初乳，80177。? 國內(nèi)已報(bào)道的固體脂質(zhì)納米球有喜樹堿與環(huán)孢菌素A硬脂酸納米球等。此法所得納米球粒徑較大，相對(duì)適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物。 本法常有藥物析出，因藥物在高溫下與脂質(zhì)混熔，冷卻后呈過飽和，藥物晶體可在SLN表面析出，甚至在水相中析出。 ? 三、固體脂質(zhì)納米球的制備（一）熔融勻化法 熔融勻化法（melthomogenization）系制備SLN的經(jīng)典方法，即將熔融的高熔點(diǎn)脂質(zhì)、磷脂和表面活性劑在70℃以上高壓勻化，冷卻后即得粒徑小(約300 nm)、分布窄的納米球。由于骨架材料在室溫時(shí)是固體，故SLN既具有聚合物納米球的物理穩(wěn)定性高、藥物泄漏少、緩釋性好的特點(diǎn)，又兼有脂質(zhì)體毒性低、易于大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，是極有發(fā)展前途的新型藥物傳遞載體。如聚合物中加少量帶負(fù)電的磷脂（如二棕櫚酰磷脂酰甘油或磷酸雙十六酯），可使水溶性NA漏泄減少。用濾膜過濾后，濾液超速離心1 h，除去游離的藥物并洗去PVA，所得納米球再分散在水中、再超速離心，即得200~ 300nm粒徑的納米球。納米球表面吸附的高分子保護(hù)膠PVA分子可阻止攪拌時(shí)納米球的粘連與合并。? 例如用DL丙交酯/乙交酯共聚物（PLGA）制備多肽類藥物（如那法瑞林，nafarelin acetate，簡稱NA）的納米球時(shí)，120mg PLGA、3mg ，加混合溶劑（15ml丙酮、），倒入抽氣減壓、中等速度攪拌的50ml PVA水溶液（20g/L）中，形成O/W型乳狀液，丙酮迅速擴(kuò)散進(jìn)入水相，使水相及有機(jī)相間的界面張力明顯降低；同時(shí)，界面的騷動(dòng)增大了界面積，使有機(jī)相乳滴粒徑進(jìn)一步減小，形成納米球大小的乳滴。 ? （四）自動(dòng)乳化法? 自動(dòng)乳化的基本原理是：在特定條件下，乳狀液中的乳滴由于界面能降低和界面騷動(dòng)，而形成更小的納米級(jí)乳滴。? 如曲安奈德聚乳酸納米球的制備：取20mg曲安奈德與400mg PLA溶于2ml氯仿中作為油相，%明膠溶液40ml在15℃以下超聲乳化45min制得O/W型乳狀液，再升溫至40℃緩慢蒸發(fā)氯仿，再超聲蒸發(fā)45min除盡氯仿，離心，水洗后將納米球混懸于水，凍干2天。 ? （二）天然高分子凝聚法3．多糖納米球 mol/L磷酸鹽緩沖液，加入丙烯酸環(huán)氧丙酯（或加有偶聯(lián)劑），室溫?cái)嚢?，反?yīng)10天，離心分離，即得。用丙酮洗去納米球（≤50 nm）上的油，加10％甲醛的丙酮溶液30 m1使納米球交聯(lián)10 min，丙酮洗滌，干燥，即得粒徑范圍在100~600 nm、平均粒徑280 nm的單個(gè)納米球。如將300 g/L的明膠溶液3 m1（ mg絲裂霉素）在3 m1芝麻油中乳化。? （二）天然高分子凝聚法 2．明膠納米球 制備明膠納米球時(shí)，先膠凝后化學(xué)交聯(lián)。白蛋白納米球的粒徑及其分布，基本上不受白蛋白濃度、乳化時(shí)間、超聲波的強(qiáng)度、水/油兩相體積比等因素的影響。 ? （二）天然高分子凝聚法 ? 天然高分子材料可由化學(xué)交聯(lián)、加熱變性或鹽析脫水法凝聚成納米囊或納米球 。制備PMMA納米球時(shí)一般不加乳化劑，但加入高分子保護(hù)膠（如蛋白質(zhì)）可使納米球粒徑分布變窄。該法在水介質(zhì)中進(jìn)行聚合，可避免用有機(jī)溶劑，有時(shí)可加入HPMA（羥丙甲丙烯酸甲酯），以提高甲丙烯酸甲酯（MMA）單體的水溶性。 親脂性藥物收率較高。在甲、乙、丁、異丁和己酯中，以丁酯降解最慢、體內(nèi)耐受性好。一個(gè)固態(tài)納米囊（球）通常由103 ~105個(gè)聚合物分子組成。將單體分散于水相乳化劑中的膠束內(nèi)或乳滴中，遇OH－或其他引發(fā)劑分子或經(jīng)高能輻射發(fā)生聚合，膠束及乳滴作為提供單體的倉庫，乳化劑對(duì)相分離的納米囊（球）也起防止聚集的穩(wěn)定作用。而藥物與納米囊（球）載體結(jié)合后，可隱藏藥物的理化特性，因此其體內(nèi)過程依賴于載體的理化特性。 ? 在藥劑學(xué)中，納米囊（球）系指粒徑在1~1000nm的粒子，它們具有特殊的醫(yī)療價(jià)值。 （五）有機(jī)溶劑殘留量? 第五節(jié) 納米囊與納米球的制備技術(shù)? 納米粒（nanoparticles）是由高分子物質(zhì)組成的骨架實(shí)體，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在實(shí)體上。溶劑的選擇原則是：應(yīng)使藥物最大限度地溶出而最小限度地溶解載體材料，溶劑本身也不應(yīng)干擾測(cè)定。粒徑亦可用電感應(yīng)法（如Coulter計(jì)數(shù)器）或光感應(yīng)法（如粒度分布光度測(cè)定儀）測(cè)定。應(yīng)提供微囊、微球粒徑平均值及其分布數(shù)據(jù)或圖形（如直方圖或分布曲線圖）。 不同制劑對(duì)粒徑有不同的要求。 （一）形態(tài)、粒徑及其分布 采用光學(xué)顯微鏡、掃描或電子顯微鏡觀察形態(tài)并提供照片。 在胃腸道以完整微粒形式吸收的微粒其粒徑應(yīng)小于10 mm，可以被小腸粘膜的派伊爾結(jié)攝取。在載體材料相同時(shí)，溶解度大的藥物釋放較快。3．載體材料的物理化學(xué)性質(zhì) 孔隙率較小囊材形成的微囊釋藥較慢。 ? 個(gè)體與群體釋藥? 六、微囊與微球中藥物的釋放及體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) （二）影響藥物釋放的因素 1．微囊與微球的粒徑 在載體材料一定的條件下，粒徑愈小界面積愈大，釋放速率也應(yīng)愈高。當(dāng)微囊進(jìn)入體內(nèi)后，囊壁可受胃蛋白酶或其他酶的消化與降解成為體內(nèi)的