基因表達(dá)調(diào)控與分化發(fā)育(參考版)
2025-01-20 10:19本頁(yè)面
【正文】 。但在部分植物中基因沉默是在轉(zhuǎn)錄后發(fā)生的。 轉(zhuǎn)基因?qū)氲耐庠椿蚺c相似的內(nèi)源基因同時(shí)被抑制的現(xiàn)象稱為共抑制 (cosuppression)。 轉(zhuǎn)基因會(huì)引發(fā) PTGS，然而一些病毒也可誘發(fā)基因沉默。 （ 1）、反義 RNA調(diào)控 （ 2）、干擾 RNA（ RNAi）的調(diào)控 一些小分子雙鏈 RNA通過特異性結(jié)合互補(bǔ)鏈 ,促使 mRNA降解，特異地抑制體內(nèi)特定基因的表達(dá) ,表現(xiàn)出特定的基因缺失表型 ,叫轉(zhuǎn)錄后沉默 PTGS (Posttranscriptional gene silencing),也叫 RNA干擾 (RNA interference， RNAi)。 人們已將反義 RNA發(fā)展成一門反義技術(shù)應(yīng)用于動(dòng)、植物病毒的抑制，果蔬的保鮮，甚至用于基因治療。在有的細(xì)胞中，當(dāng)失去外顯子 1時(shí)， myc基因過量表達(dá)，推測(cè)外顯子 1可能通過互補(bǔ)來抑制 myc的表達(dá)。 小分子 RNA的調(diào)控 在原核生物反義 RNA發(fā)現(xiàn)以后，人們開始注意真核生物中反義 RNA的存在及功能。 編碼產(chǎn)物的反饋抑制 。 5`UTR長(zhǎng)度 也會(huì)影響到翻譯的效率和起始的精確性，在17～ 80nt之間時(shí)，體外翻譯效率與其長(zhǎng)度變成正比， 5`UTR的高 G原來 bmRNA和起始因子的親和性遠(yuǎn)大于 amRNA AUG下游 (最佳距離為 14nt)若有二級(jí)結(jié)構(gòu)，將會(huì)使移動(dòng)的 40亞基?？吭?AUG位點(diǎn)，增強(qiáng)起始反應(yīng)。珠蛋白是由兩條 a鏈和兩條 b鏈組成的 ,但在二倍體細(xì)胞中卻有 4個(gè) a珠蛋白基因和 2個(gè)b珠蛋白基因。 了解 mRNA的結(jié)構(gòu)和翻譯的效率 5`端 m7G帽結(jié)構(gòu) 是否存在對(duì)翻譯效率有著明顯的影響 。 mRNA的 poly (A)不僅和 mRNA穿越核膜的能力有關(guān)，而且影響到 mRNA的穩(wěn)定性和翻譯效率。 mRNA的選擇性降解在很大程度上是由于核酸酶和 mRNA內(nèi)部結(jié)構(gòu)相互作用的結(jié)果。大鼠的肌鈣蛋白（ troponin T）基因在不同的發(fā)育階段以及不同橫紋肌種類中由于不同的選擇性剪接內(nèi)含子，結(jié)果產(chǎn)生了不同的肌鈣蛋白 T。 大鼠 甲狀腺中合成的降鈣素 (calcitonin)和 腦下垂體合成的神經(jīng)肽 CGRP(降鈣素基因相關(guān)的神經(jīng)肽 calcitonin generelated peptide.), 由同一基因編碼 ,只因 3`端加尾位點(diǎn)不同 , 最終合成的產(chǎn)物也完全不同。組蛋白的乙?；腿ヒ阴；瘉砜刂迫旧|(zhì)的活性。受體識(shí)別特殊的保守序 GRE并與之結(jié)合，從而活化了其下游的啟動(dòng)子，使糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)基因開始轉(zhuǎn)錄。 反式作用因子 反式作用因子通過以下不同的途經(jīng)發(fā)揮調(diào)控作用：① 蛋白質(zhì)和 DNA相互作用；② 蛋白質(zhì)和配體結(jié)合；③ 蛋白質(zhì)之間的相互作用以及蛋白質(zhì)的修飾 蛋白質(zhì)直接和 DNA結(jié)合：轉(zhuǎn)錄因子，阻遏蛋白等等 蛋白質(zhì)和配體的結(jié)合：有的調(diào)節(jié)蛋白并不直接與 DNA接觸，而先和配體結(jié)合被活化，如甾類受體蛋白等。 副突變 一個(gè)等位基因被另外一個(gè)等位基因在轉(zhuǎn)錄水平上所沉默且這種能力可遺傳。這是由于在不同組織中使用了 amy基因 5`端的 2個(gè)不同啟動(dòng)子。 amy1在唾腺和肝中表達(dá) ,amy2卻在胰臟中表達(dá)。 如果蠅的乙醇脫氫酶基因分別具有幼蟲和成蟲啟動(dòng)子。這些元件都為不同的轉(zhuǎn)錄因子及蛋白質(zhì)識(shí)別和結(jié)合來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。 五、轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控 順式作用元件 真核生物的轉(zhuǎn)錄調(diào)控也是調(diào)控的最重要的途經(jīng)，其啟動(dòng)子存在著很多順式元件可分為以下四種類型：①核心啟動(dòng)子成分，如 TATA框；②上游啟動(dòng)子成分，如 CAAT框， GC框，八聚體（ octamet）， ATF結(jié)合位點(diǎn)；③ 遠(yuǎn)上游元件：如增強(qiáng)子，酵母中的 UAS(upstream activator seguences)、減弱子靜息子等。 印記盒能順式調(diào)節(jié)印跡基因的親本特異性表達(dá)，使分別來自父母本的一對(duì)等位基因只有一個(gè)能表達(dá)。一些基因座具有親本特異性的甲基化作用和去甲基化作用，該特性受印記盒(imprinting box)的控制，這類基因叫印跡基因。第三，甲基化 → 核小體構(gòu)象 → 改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)。其次，甲基化DNA特異結(jié)合蛋白對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的競(jìng)爭(zhēng)抑制。 甲基化的 DNA能通過多種方式影響轉(zhuǎn)錄 。一系列的證據(jù)表明 ,DNA甲基化可抑制基因的表達(dá)。表明失去乙?；侨旧|(zhì)凝聚和失活的前提。 組蛋白的乙?；突虮磉_(dá)的狀態(tài)相關(guān)。 若被組蛋白復(fù)蓋的基因?qū)⒁磉_(dá)，那么組蛋白必須要被修飾，使其和 DNA的結(jié)合由緊變松 ，這樣 DNA鏈才能和 RNA聚合酶或調(diào)節(jié)蛋白相互作用。后者指在某些特定的細(xì)胞中，或在一定的發(fā)育時(shí)期和生理?xiàng)l件下凝聚，由常染色質(zhì)變成異染色質(zhì)，這本身也是真核生物的一種表達(dá)調(diào)控的途經(jīng)。異染色質(zhì)又分為 組成性異染色質(zhì)（ constitutive heterochromatin）和 兼性異染色質(zhì)facultative heterochromatin）。 整個(gè)過程發(fā)生都不涉及生殖細(xì)胞 ,因此免疫力不能遺傳。 隨后 ,這些基因在淋巴細(xì)胞分化過程中重排和構(gòu)建出了千變?nèi)f化的活性基因 ,從而能合成抗體及受體 ,以 一種淋巴細(xì)胞只合成一種特異性抗體 的方式對(duì)抗原作出反應(yīng)。 重排只涉及到等位基因中的一個(gè)，另一個(gè)不表達(dá)，這種現(xiàn)象就稱為等位排斥（ allelic exclusion）。 小鼠輕鏈基因在發(fā)育中通過 V、 J和 C基因的重組產(chǎn)生了 DNA重排 Ig基因的表達(dá)（重鏈 VDJ重排、轉(zhuǎn)錄及翻譯） 抗原－受體基因產(chǎn)生獨(dú)特型多樣性的機(jī)制 多樣性產(chǎn)生機(jī)制 分子基礎(chǔ) 組合的多樣性 不同 V、 D和 J片段的使用，多個(gè) D片段 的使用 連接的多樣性 外切塊酶在編碼接頭處降解，導(dǎo)致基 因片段連接處位置的變化 N區(qū)域多樣性 通過末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶在編碼接 頭摻入隨機(jī)核苷酸 V基因多樣性 在一個(gè)已拼接 ,但為非生產(chǎn)性的 V(D)J 外顯子和剩余 V片段之間進(jìn)一步重組 體細(xì)胞超突變 可變區(qū)點(diǎn)突變 ,有助于親和力成熟 。 如 CH2具有活化補(bǔ)體的作用，CH3具有使抗體分子粘連在單核細(xì)胞表面的功能等。 （ 2）、動(dòng)物抗體基因重排與免疫球蛋白的多樣性 哺乳動(dòng)物通過抗體基因重排實(shí)現(xiàn)各個(gè)片段間的隨機(jī)組合 ,可從約 300個(gè)抗體基因產(chǎn)生 108個(gè)抗體分子 ,比整個(gè)基因組的基因數(shù)還多 (人類有 3 104個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因 )。 80%90%的轉(zhuǎn)換是 MAT位
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