【正文】 愈來(lái)愈多的實(shí)事證明 藥物活性的充分發(fā)揮不僅決定于 有效物質(zhì)的含量與純度 由輔料制成的制劑己成為 發(fā)揮藥物理想療效的一個(gè)重要方面 制劑新技術(shù)、新工藝、新輔料的開(kāi)發(fā) 與合理應(yīng)用不亞于一個(gè)新藥的創(chuàng)制 謝 謝 ！ 不妥之處請(qǐng)批評(píng)指正 歡迎多聯(lián)系 ? Tel： Fax 02885502809(O) 02885502809 02885501392 (教研室 ) Email ： ? Post code 610041 ? Add： 成都市人民南路三段 17號(hào) 四川大學(xué)華西藥學(xué)院 侯世祥 。 因來(lái)源不同 ， 可分為以下兩種： ① 植物來(lái)源乳化劑 如 常用的阿拉伯膠 、 西黃蓍膠 、 大豆磷脂等 ② 動(dòng)物來(lái)源乳化劑 如 卵磷脂 、 明膠 、 膽固醇 、 蜂蠟等 ▲ 固體乳化劑 為極其細(xì)微的固體粉末 ， 可在油 與水間形成穩(wěn)定的界面膜 。此類乳化劑發(fā)展快、種類多，具顯著降低界 面張力作用，多形成單分子膜。 據(jù)藥物性質(zhì)可溶于油 、 水或混懸于其中制成含藥乳 因此 ， 乳劑中藥用輔料的應(yīng)用的關(guān)鍵是 乳化劑及乳化穩(wěn)定劑的選用與作用機(jī)理 。 ⑴ 乳劑組成與作用 ● 組成 乳劑成型三要素： 油 、 水 、 膠 （ 乳化劑 ） 兩種互不相溶的液體加乳化功而形成的多相液態(tài)制劑 。 如在混懸型中藥合劑中 同時(shí)加反絮凝劑與助懸劑 ， 高分子親水膠的存在使單個(gè)存在的微粒不易聚結(jié) ， 粘度增大 ， 下沉緩慢 ， 若成型工藝上能保持在不沉降粒徑 ， 即可保持較好的穩(wěn)定狀態(tài) 。 可見(jiàn) 電解質(zhì)既可作絮凝劑又可作反絮凝劑 。 親水膠和陰離子型高分子化合物低濃度時(shí) ，也是有效的絮凝劑 絮凝與反絮凝實(shí)質(zhì)是由微粒間的引力與斥力平衡發(fā)生變化所致 。 ● 應(yīng)用 一般宜通過(guò)流變學(xué)參數(shù)測(cè)定 ， 選擇 具塑 性或假塑性 ， 并兼具觸變性的助懸劑為最理想 ； 用量應(yīng)適宜 ， 過(guò)多會(huì)使體系粘稠不易再分散 單用不能得到理想的結(jié)果 ， 宜與混懸劑的其它 穩(wěn)定劑配合使用 通常是 在絮凝與反絮凝系統(tǒng)中加適宜助懸劑 以滿足混懸劑的全面質(zhì)量要求 ⑶ 潤(rùn)濕劑的應(yīng)用 藥物不能被潤(rùn)濕很難制備成穩(wěn)定混懸劑 復(fù)方中藥混懸劑的半成品疏水性很強(qiáng)的少見(jiàn) 中藥有效成分不少具有疏水性如大黃素 、 葫蘆素等 ● 常用潤(rùn)濕劑 一類是 表面張力小能與水混溶的液體 如乙醇 、 甘油等 ， 此類潤(rùn)濕效果不佳 另一類是表面活性劑 ， 有很好的潤(rùn)濕效果 宜根據(jù)給藥途徑不同而選用不同種類的表面活性劑 外用 陰離子型：肥皂 、 月桂醇硫酸鈉等 陽(yáng)離子型：新潔爾滅等 非離子型：司盤類 內(nèi)服 非離子型：吐溫類 ， 普流羅尼類等 。 再據(jù)混懸劑的特點(diǎn)與質(zhì)量 要求 進(jìn)行輔料選擇 工藝研究與質(zhì)量評(píng)價(jià) 避免目前實(shí)際上存在的的由于液態(tài)制劑性狀界 定不明 ， 使研制與質(zhì)控者均難以把握的現(xiàn)狀得以 改善 為此 ， 主要通過(guò) 合理的應(yīng)用助懸劑 、 潤(rùn)濕劑 、 絮凝與反絮凝劑三種混懸劑的穩(wěn)定劑來(lái)達(dá)到 。 如中藥合劑 、 糖漿劑 、 多數(shù)口服液 ， 一些流浸 膏 、 酊劑 ， 嚴(yán)重者明顯沉淀 ， 甚至結(jié)塊 ， 極影 響質(zhì)量和用藥安全 。 選用方法： 應(yīng)考慮 用量與藥液 pH值間的關(guān)系 油－水分配系數(shù) 制劑中其它附加劑對(duì)防腐劑的影響 復(fù)合防腐劑的應(yīng)用及安全使用等問(wèn)題 液態(tài)劑型矯味 、 矯臭 宜充分重視制劑的色 、 香 、 味 對(duì)藥物順應(yīng)性的極積意義 中藥用 輔料的應(yīng)用技術(shù) ⑴ 中藥混懸劑研發(fā)的現(xiàn)狀與意義 ● 含義 混懸劑是指難溶性固體藥物以 m 以上微粒分散在液體分散介質(zhì)中形成的 多相液態(tài)制劑 。 ● 常用溶劑 藥用水 純化水 注射用水 注射用油 大豆油 麻油 茶油 其它非水溶劑 如乙醇 丙二醇 PEG 500 油酸乙酯等 ⑵ 增加半成品溶解度的附加劑及應(yīng)用技術(shù) 傳統(tǒng)湯劑服用劑量較大原因 復(fù)雜中藥成分飽和濃度 有效治療濃度 只有增加劑量 ， 以滿足有效用藥劑量要求 溶液型中藥新制劑研究要求提高濃度以減小劑量 方法： 增加難溶性藥物溶解度 ， 加入以下附加劑 增溶劑 助溶劑 復(fù)合溶劑 pH調(diào)節(jié)劑 (成鹽 ) 等方法 由于中藥成分復(fù)雜 ， 性質(zhì)各異 應(yīng)用這些輔料必須慎重 ● 增溶劑的 應(yīng)用技術(shù) 增溶的 概念 CMC 增溶劑的 增溶性質(zhì) —— 分子量與 HLB值 HLB值在 15～ 18 有資料載為 10～ 18或 15～ 40者 增溶劑 用量的篩選 — 三元相圖制作與意義 增溶劑的 毒副作用 — 非離子型表面活性劑 陽(yáng)離子型＞陰離子型＞非離子型； 同類型表面活性劑給藥途徑不同亦不一樣： 靜注＞口服＞外用； 多認(rèn)為非離子型口服無(wú)毒性 但實(shí)驗(yàn)觀察有損害腸道生物膜的情況 增溶劑的毒副作用受多種因素影響，無(wú)普遍固定規(guī)律 藥物制劑在應(yīng)用增溶劑時(shí) 應(yīng)作相應(yīng)的藥理毒理試驗(yàn) 增溶 操作法 增溶劑的種類及常用品種 非離子表面活性劑 吐溫類 普郎尼克類 （ Pluronic F68） 泊洛沙姆 （ Poloxamer， 國(guó)產(chǎn) ） 關(guān)于羥丙基 β 環(huán)糊精 ● 助溶劑的 應(yīng)用技術(shù) 用于復(fù)方中藥成分助溶未見(jiàn)報(bào)道 概念 機(jī)理 —— 絡(luò)合 、 復(fù)鹽 、 締合 助溶劑 有機(jī)酸及其鹽 、 酰胺類 、 無(wú)機(jī)鹽 、 多聚物等 ● 潛溶劑 （ Cosolvent） 應(yīng)用技術(shù) 概念 機(jī)理 常用潛溶劑 乙醇 甘油 丙二醇等 ● pH調(diào)節(jié)劑 (成鹽 )的 應(yīng)用技術(shù) 復(fù)方中應(yīng)注意的問(wèn)題 避免顧此失彼 ⑶ 穩(wěn)定劑的 應(yīng)用技術(shù) 物理 、 化學(xué) 、 生物學(xué)穩(wěn)定性 ● pH調(diào)節(jié)劑及其應(yīng)用 pH調(diào)節(jié)劑的作用與化學(xué)穩(wěn)定性 (水解 、 氧化 )、 藥物溶解性 、 藥效 、 生理適應(yīng)性關(guān)系 常用 pH調(diào)節(jié)劑種類及應(yīng)用方法 種類 酸 、 堿 緩沖溶液 方法 預(yù)測(cè)原液 pH 據(jù)目的選 pH調(diào)節(jié)劑 注意 避免過(guò)調(diào) ● 抗氧劑選擇與應(yīng)用 作用 (種類 ) 氧化電位低的強(qiáng) 還原劑 阻止 、 延緩氧化過(guò)程的 阻滯劑 協(xié)同劑與螯合劑 常用品種 亞硫酸鹽類 、 VitC、 半胱胺酸等 抗壞血酸棕櫚酸酯 、 α 生育酚等 酒石酸 、 檸檬酸 、 VitC等 依地酸二鈉 （ EDTANa2） 、 二巰基丙醇等 ● 防腐劑 、 矯味 、 矯臭劑的選擇與應(yīng)用 防腐劑是指能防止或抑制病源微生物發(fā)育生長(zhǎng) 的化學(xué)藥品 。 ⑴ 溶劑及其應(yīng)用技術(shù) ● 選擇溶劑行之有效的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律 “ 相似者相溶 ” 是影響溶劑分子與溶質(zhì)分子間相互作用的諸多因素 （ 如化學(xué)的 、 電性的 、 結(jié)構(gòu)的 ） 綜合作用的結(jié)果 ● 采用復(fù)合溶劑或潛溶劑 （ Cosolvent） 從不同極性溶劑的特點(diǎn)看 ， 可以利用半極性溶劑的誘導(dǎo)偶極 特性 ， 來(lái)彌補(bǔ)單一溶劑的不足 ， 這成為溶液型制劑制備中解 決難溶性藥物溶解度問(wèn)題的有效方法之一 。 這里將這幾類液體劑型均歸為溶液型 。 (三 )應(yīng)用現(xiàn)狀 共計(jì) 59種中藥片劑 ， 說(shuō)明的輔料的如下表： 名稱 水 乙醇 硬脂酸鎂 橘子香精 糖粉 糊精 枸櫞酸 出現(xiàn)次數(shù) 1 2 4 1 3 2 1 名稱 胭脂紅 蜂蜜 單糖漿 滑石粉 淀粉 可可粉 出現(xiàn)次數(shù) 1 1 1 1 5 1 可見(jiàn) ， 標(biāo)準(zhǔn)中 ， 中藥片劑需加輔料大部分未寫(xiě)出 ， 寫(xiě)明的以常用 潤(rùn)濕劑 、 吸收劑 、 潤(rùn)滑劑 、 粘合劑為主 （已知制法的品種共 59個(gè)，由于一個(gè)品種可有多種附加劑， 故含每種附加劑的品種數(shù)總和大于總品種數(shù) 59個(gè)） 附加劑 苯甲醇 聚山梨酯 80 葡甲胺 氯化鈉 葡萄糖 品種數(shù)（個(gè)） 18 25 1 14 2 百分率（ %） 附加劑 亞硫酸 氫鈉 無(wú)水亞 硫酸鈉 無(wú)水乙 醇 鞣酸 甘露 醇 品種數(shù)（個(gè)） 1 1 1 1 1 百分率（ %） 目前已有標(biāo)準(zhǔn)中藥注射劑 使用附加劑的頻率依次為：增溶劑、止痛劑、等滲調(diào)節(jié)劑，抗氧劑 (四 )中藥制劑輔料應(yīng)用進(jìn)展 以中藥液體制劑輔料應(yīng)用技術(shù)為例 看 中藥制劑輔料應(yīng)用進(jìn)展 目前重點(diǎn)是提高現(xiàn)有輔料的應(yīng)用技術(shù) 促進(jìn)新輔料的研發(fā)與應(yīng)用 《 中國(guó)藥典 》 2022年版一部制劑通則收載的中藥液態(tài)劑 型有：