【正文】 應用特點 ? 陣發(fā)性室上性心動過速病人的首選藥。 OONNOO. H C l534234*堿性的氮原子 二個烷基 手性碳原子 鹽酸維拉帕米 verapamil Hydrochloride 理化性質 ? 化學穩(wěn)定性良好 ， 不管在加熱 、 光化學降解條件 ， 還是酸 、 堿水溶液中 ， 均能不變 ? 其甲醇溶液經紫外線照射 2h則 降解 50% 體內代謝 ? 口服吸收后 ， 經肝代謝 ， 生物利用度為 20% ? 主要代謝產物： － N去烷基 ， 以及 N去甲基生成仲胺 、 伯胺化合物 ， 稱為降 Verapamil， 只有原藥 20%的活性 － O去甲基成為無活性代謝物 － 半衰期為 4~8h。 本品無抗心律失常作用 。 ? 鈣通道及其有關藥物研究得最成熟 鈣離子與鈣通道阻滯劑 ? Ca++是心肌和血管平滑肌興奮－收縮偶聯(lián)中的關鍵物質 ? 胞內 Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強 ? 鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯 Ca++由膜外進入膜內，降低細胞內 Ca++濃度。 離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀 ? 鈣離子通道 ? 鈉離子通道 ? 鉀離子通道 ? 氯離子通道 ? ? S R體：有 α 1阻滯作用 ? S S異構體和 R S異構體無活性 ? 藥用 （ 177。無內在擬交感活性，也無致癌傾向 ? 1964年正式用于臨床 結構改造得超短效藥物 ? 優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用 ? 艾司洛爾 （ Esmolol):血漿半衰期 8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血 ? 氟司洛爾，半衰期 7min，作用強于艾司洛爾 10～ 50倍 O NHOOO H引入易水解基團 軟藥 結構改造得長效藥物（降壓藥） O NHNHO HO NHNHOOO NHNO HH OOH O O HNH吲哚洛爾 Pindolol 每周只需服 1－ 2次 波吲洛爾 opindolol 可產生 96h作用 納多洛爾 Nadolol 每日只需服一次 普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。H 2 O內容小結 ? H1受體拮抗劑 ? 臨床應用 ? 分類及代表藥 ? 馬來酸氯苯那敏（結構，命名） ? 局部麻醉藥 ? 分類及代表藥 ? 基本骨架和構效關系 ? 普魯卡因、利多卡因（結構，命名，穩(wěn)定性，合成） 第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 Circulatory System Agents 按藥效和作用機制分類 第一節(jié) β受體阻斷劑（高血壓、心絞痛、心律失常） 第二節(jié) 鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常） 第三節(jié) 鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常） 第四節(jié) 血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素 Ⅱ 受 體拮抗劑（高血壓、心衰） 第五節(jié) NO供體藥物 （心絞痛、心衰） 第六節(jié) 強心藥 第七節(jié) 調血脂藥 第八節(jié) 抗血栓藥 第九節(jié) 其他心血管系統(tǒng)藥物 ?器官可同時存在不同亞型 ? 心房 β 1： β 2 為 5： 1 ? 人的肺組織 β 1： β 2 為 3： 7 ?β 受體的 分布 ? β 1 心臟 收縮 ↑ ? β 2 血管和支氣管平滑肌 舒張 第一節(jié) β 受體阻滯劑 β adrenergic block agents ?應用：抗心律失常、抗高血壓、抗心絞痛 b受體阻滯劑分類 ① 非選擇性 b受體阻滯劑：同一劑量對 b1和 b2受體產生相似幅度的拮抗作用 ， 如普萘洛爾 ，納多洛爾 ， 吲哚洛爾及艾多洛爾 ② 選擇性 b1受體阻滯劑：如普拉洛爾 ， 美托洛爾和阿替洛爾 ③ 非典型 的 b受體阻滯劑：對 α、 β都有阻滯作用如拉貝洛爾 ， 卡維地洛 一、非選擇性 b受體阻滯劑 ? 特點：同一劑量對 b1和 b2受體產生相似幅度的拮抗作用 ? 代表藥物：鹽酸普萘洛爾 O NHH O H. H C l發(fā)現(xiàn)過程 ? 1948年 Ahlquist首次提出腎上腺素受體有 α 和 β兩種亞型 ? 20世紀 50年代中期 Black提出對冠心病治療新思路 ? 1956～ 1957年 Black開始尋找和研究 β 受體阻滯劑 ? 3,4二氯異丙腎上腺素（ DCI），擬交感活性較強 ? 1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾。原因： ? 酰胺 ? 兩個甲基 ?比普魯卡因更穩(wěn)定， 原因： ? 水解穩(wěn)定性 ↑ ? 氧化穩(wěn)定性 ↑ HNNO H 2 O三 )氨基醚類局部麻醉藥 OOON普莫卡因 Pramocaine 奎尼卡因 Quinisocaine NON四）氨基甲酸酯類局部麻醉藥 NNHOOOOH N地哌冬 Diperodon 卡比佐卡因 Carbizocaine NNHOOO五）脒類局部麻醉藥 非那卡因 Phenacaine NONHO二、局部麻醉藥的結構與作用 ? 局麻藥結構包括三個部分： ①親脂性芳香環(huán)；②中間連接功能基；③親水性胺基 ? 親脂性 芳環(huán)部分保證藥物分子具有相當?shù)闹苄浴? ? 表 316 HNNO用酰胺鍵來代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側鏈一部分，就構成了酰胺類局部麻醉藥的基本結構。其它的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周 H1受體拮抗劑。 ? Acrivastine和 Cetirizine是通過引入親水性基團使藥物難以通過血腦屏障進入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。 .NC lNOOO HO H馬來酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate ? 限制藥物進入中樞和提高藥物對 H1受體的選擇性，使設計和尋找新型抗組胺藥的指導思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（ Nonsedative） H1受體拮抗劑。 ? 臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。? N， N二甲基 γ （ 4氯苯基） 2吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。 ? 代表藥，表 311 ? 第二代，不飽和類似物 NRR 39。NOC l?氨基醚類中非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，對外周 H1受體有較高的選擇性，屬于第二代抗組胺藥。 ONRR 39。 ? 對于兩個芳基不同的氨基醚類手性藥物，其 S構型體的活性通常高于 R構型體。 ? 代表藥，表 39 氨基醚類 H1受體拮抗劑 ? 第一代氨基醚類 H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應，但胃腸道反應的發(fā)生率較低。 用途 內容小結 擬膽堿藥 抗膽堿藥 膽堿受體激動劑 ： 膽堿酯酶抑制劑 ： M受體拮抗劑 N受體拮抗劑 簡單構效關系、代表藥 機制、分類、代表藥 生物堿類 ：阿托品、結構、性 質、構效關系 合成類 ：結構通式、構效關系、 代表藥 生物堿類 ：代表藥，結構特點 合成類 ：異喹啉類、甾類、 軟藥 擬腎上腺素藥 ?結構類型、與藥效及穩(wěn)定性的關系 ?構效關系 ?穩(wěn)定性：體內（ COMT、 MAO） 體外（自動氧化、消旋化） ?典型藥物：腎上腺素、麻黃堿 第四節(jié) 組胺 H1受體拮抗劑 Histamine H1 Receptor Antagonists NH NN H 2NH NN H 2C O O H組胺酸脫羧酶 Histamine ?H1受體 支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，毛細血管擴張，管璧 通透性增加，腺體分泌增多導致紅腫， 變態(tài)反應 ?H2受體 激活腺苷酸環(huán)化酶，產生環(huán)磷酸腺苷與鈣離子激活 胃璧細胞的質子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶， 潰瘍 ?H3受體 分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的控制 Histidine 分類 親 脂 性 芳 環(huán) 部 分NNONCN乙 二 胺 類 ， 哌 嗪 類氨 基 醚 類丙 胺 類 、 哌 啶 類 、 三 環(huán) 類乙二胺類 H1受體拮抗劑 ? 具有如下基本結構，式中 Ar可為苯基、對位取代苯基或噻吩基； Ar’常為苯基或 2吡啶基， R及 R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。 ? 有 2個手性中心， 4個光學異構體 C H 3HNO HC H 3 ?混合作用型藥物，對 α和 β受體均有激動作用，用于支氣管哮喘，過敏性反應、低血壓等。 ? a碳上帶有一個甲基，空間位阻不易被 MAO代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時間延長。 ? 腎上腺素口服無效，常用劑型為鹽酸腎上腺素注射液。 ? 去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺等分子結構中也具有兒茶酚結構，也易被氧化變質。 第三節(jié) 擬腎上腺素藥 腎上腺素受體激動劑 adrenergic receptor agonists 結構： ① 胺 ②鄰苯二酚 通常稱為： 兒茶酚胺類 擬交感胺類 H OHNO HH OC H 3? a1受體激動劑：升高血壓和抗休克 ? 外周 a2受體激動劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓 ? 中樞 a2受體激動劑：降血壓 ? b1受體激動劑：強心和抗休克 ? b2受體激動劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產 ? b3受體激動劑：尚在研究中，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥 臨床用途 根據作用方式的分類： ? 直接作用藥：激動受體 ? 間接作用藥：影響腎上腺素的釋放 ? 混合作用藥 ? a 受體激動劑 ? b 受體激動劑 根據受體選擇性的分類： 四、典型藥物 一）腎上腺素 ephedrine H OHNO HH OC H 3(R） 4［ 2(甲氧基） 1羥基乙基］ 1， 2苯二酚 穩(wěn)定性 ? 分子結構中具有兒茶酚（鄰苯二酚）結構，性質不穩(wěn)定，接觸空氣或受日光照射，極易被氧化變質，生成紅色的腎上腺素紅，進一步聚合成棕色多聚物。與之相對的是硬藥。 ?起效快（ 1~2 min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能 ，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。 ? 雙重作用 ? 生物堿類 N受體拮抗劑 ?氯筒箭毒堿 ? 四氫異喹啉類 N受體拮抗劑 ?苯磺阿曲庫銨 ? 甾類 N受體拮抗劑 ?泮庫溴銨 苯磺阿曲庫銨 Atracurium Besylate ++NH 3 C OH 3 C OO C H 3H 3 C OO O NO OO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3C H 3 H 3 CSO OO. 2?避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。 ? 非去極化型肌松藥 ，和乙酰膽堿競爭，與 N2受體結合，因無內在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與 N2受體的結合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此 又稱為競爭性肌松藥 。臨床用作麻醉輔助藥。 化學性質： 叔胺：堿性較強， pKa為 ，水溶液可使酚酞呈 紅色 酯鍵： ，堿性下分解成莨菪醇和 消旋莨菪酸 H O O HOH O O HON O 2O 2 NN O 2H O O HON O 2O 2 NNH O OH O O KON O 2O 2 NNK O OH N O 3 K O HC 2 H 5 O HK O H Vitali反應 CR 1R 3R 2 X ( C ) n N+ R 4R 5合成 M受體拮抗劑的構效關系 n=2 酯基 醚 也可去掉 OH H CH2OH CONH2 苯環(huán)或碳環(huán) 叔胺或季胺 取代基： 甲基 乙基 丙基 異丙基 或形成雜環(huán) OO N +C H 3C H 3O HB r ONC H 3C H 3C H 3NO HO HH 3 C