【正文】 此外， ROS和 RNS的過度產(chǎn)生可繼發(fā)于細胞內(nèi)高鈣，因為 Ca2+以下述方式激活生成 ROS和 RNS的酶： ? Ca2+活化檸檬酸循環(huán)中的脫氫酶加速氫從檸檬酸循環(huán)中產(chǎn)出，然后，電子沿電子傳遞鏈流動，這一過程與 ATP合酶活性的抑制共同增加由線粒體電子傳遞鏈形成的 O2總之，細胞內(nèi)鈣升高激活了干擾細胞維持其結(jié)構(gòu)和功能完整性的過程。 ? 3）高 Ca2+水平可激活降解蛋白質(zhì)、磷脂和核酸的水解酶：許多整合性膜蛋白質(zhì)是Ca2+激活的中性 蛋白酶或鈣蛋白酶（ calpains）的靶分子。 ? 2）胞漿 Ca2+不可控制的升高引起細胞的微絲的解離：遍布細胞的肌動蛋白（ actin）微絲網(wǎng)絡(luò)借助于其纖絲附著于質(zhì)膜的肌動蛋白結(jié)合蛋白來維持細胞形態(tài)。其次， Ca2+也可能通過對內(nèi)膜造成氧化損傷而損害 ATP合成。因此線粒體 Ca2+攝取△ ψm消失，并抑制 ATP合成。 ? 1）細胞內(nèi) Ca2+持續(xù)升高對細胞能量平衡產(chǎn)生不良的影響：其機制至少有三種：首先，胞漿 Ca2+水平升高引起線粒體 Ca2+單轉(zhuǎn)運蛋白（ uniporter）攝取 Ca2+增加。幾種能力引起胞漿 Ca2+水平持續(xù)升高的化學(xué)。毒物也可誘導(dǎo) Ca2+從線粒體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)漏出而增加胞漿 Ca2+。 ? 毒物通過促進 Ca2+向細胞質(zhì)內(nèi)流或抑制 Ca2+從細胞質(zhì)外流而誘導(dǎo)胞漿 Ca2+水平的升高。由于線粒體配備的轉(zhuǎn)運蛋白為低親和力的，故僅當胞漿 Ca2+水平升高到微摩爾濃度范圍時，線粒體才在 Ca2+隔離中起有意義的作用。 ? （ 2）細胞內(nèi) Ca2+的持續(xù)升高：細胞內(nèi)Ca2+水平是受到嚴格調(diào)控的。最終，細胞內(nèi) pH升高，正家酸酯酶活性，這就導(dǎo)致不可逆的膜損傷，不僅是通過磷脂的降解，而且也通過內(nèi)冤性去垢劑如溶血磷脂和游離脂肪酸的生成。細胞內(nèi)磷酸癥是有益的，可能是由于釋放了磷酸形成不溶性的磷酸鈣，防止具有有害后果的胞漿 Ca+的升高。 ATP的缺乏危機需 ATP的離子泵的運作，導(dǎo)致離子及細胞容量調(diào)節(jié)控制的喪失。因此，由于腺苷二磷酸鹽和三磷酸鹽（以 Mg鹽形式存在）的水解以及磷酸和 Mg2+的釋放，暴露于 KCN和碘乙酸的肝細胞胞漿 H+和 Mg2+迅速升高。除了 ATP合酶，氧化磷酸化還需要：①氫以 NADH的形式傳遞給初始電子轉(zhuǎn)運復(fù)合物；②氧傳遞給終末電子轉(zhuǎn)運復(fù)合物；③ ADP和無機磷轉(zhuǎn)運給 ATP合酶；④電子沿電子傳遞鏈流向 O2，伴有質(zhì)子從基質(zhì)腔穿內(nèi)膜逐出；⑤質(zhì)子沿電化學(xué)遞度下穿越內(nèi)膜返回到基質(zhì)腔從而驅(qū)動ATP合酶。 ADP在線粒體中由 ATP合酶重新磷酸化（圖 47）。這些泵維持了各種細胞功能所必須的條件，例如：由 Na+、 K+泵形成的穿質(zhì)膜Na+濃度梯度驅(qū)動 Na+葡萄糖和 Na+氨基酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白以及 Na+/ Ca2+反向轉(zhuǎn)運蛋白，促使這些營養(yǎng)素的進入和 Ca2+的移動。它對肌肉收縮和細胞骨架的聚合作用、為細胞運動、細胞分裂、囊泡轉(zhuǎn)運提供能量和維持細胞形態(tài)都是必不可少的。 ? （ 1） ATP耗竭： ATP作為生物合成的化學(xué)物質(zhì)和能量的主要來源在細胞維持中起核心作用。破壞這些功能的毒物，特別是損害線粒體能量產(chǎn)生功能和控制基因組功能的蛋白質(zhì)合成的毒物均可危及生命并可引起中毒性細胞死亡。這些細胞的自身維持功能可被許多毒所所破壞，導(dǎo)致毒反應(yīng)。雖然這種作用通常并不希望出現(xiàn)，但它可開發(fā)應(yīng)用于無法手術(shù)治療的胰島素分泌型胰腺腫瘤的治療。 ? 某些磺胺藥引起實驗動物低血糖的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了糖尿病患者口服血糖藥的開發(fā)?？莘窦毎ň恿粲诟闻K的巨噬細胞）分泌可損傷鄰近細胞的炎癥介質(zhì)。 ? 許多外分泌細胞受毒！堿樣乙酰膽堿受體調(diào)控。例如，大鼠肝細胞具有 α1腎上腺素能受體，這些受體的激活引起代謝改變，如葡萄糖水解和谷胱甘肽輸出的增加。鑒于神經(jīng)元中生成的 70%ATP用于驅(qū)動 Na+、K+泵， ATP合成中斷引起細胞去極化并停留在去極化狀態(tài)。陽離子的輸出的抑制可延長興奮，在活 Ca2+化的 K+通道被 Ba2+抑制時就出現(xiàn)這種情況，伴有潛在的致死亡的神經(jīng)興奮和致痙作用；來自毛地黃和其他植物的糖苷抑制Na+/K+ATPase，因而增加細胞內(nèi) Na+濃度，隨后通過 Ca2+/ Na+交換減少 Ca2+的輸出，由此引起的細胞內(nèi) Ca2+濃度的升高提高了心肌收縮性和興奮興。因此， Na+通道激活劑激惹感覺與反射，而 Na+通道抑制劑引起麻醉作用，這就解釋了攝入附子后出現(xiàn)的反射性心動過緩和口中燒辣感（因為其中含有 Na+通道激活劑烏頭堿）以及應(yīng)用 Na+通道抑制劑如普魯卡因和利多因的局部麻醉作用。相反，阻斷電壓門控的 Na+通道的毒物（如河豚毒素和蛤蚌毒素）可引起麻痹。 ? （ 3）毒物 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白交互作用：許多化學(xué)物通過作用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程而改變神經(jīng)元和（或）肌肉活動。由于每一種神經(jīng)遞質(zhì)具有多種類型的受體，這些受體受毒物的影響可能是有差異的。 ? 因此，谷氨酸受體激動劑和毒??！堿受體激動劑引起大腦神經(jīng)元的興奮性過高，最終導(dǎo)致驚厥， GAVAA受提拮抗也是如此。因此，所有這些物質(zhì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的抑制，隨著攝入劑量的不同，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜作用、全身麻痹、昏迷，最終導(dǎo)致延髓呼吸中樞的阻斷。在不存在其他作用時，激動劑和激活劑模擬、而拮抗劑和抑制劑阻斷內(nèi)源性配體特有的生理應(yīng)答。高血壓危象可發(fā)生于三環(huán)抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑（阻斷不同機制的去甲腎上腺素排除的藥物）聯(lián)合應(yīng)用時。可卡因和三環(huán)抗抑郁藥引起的去甲腎上腺素在神經(jīng)元再攝取的抑制是血管平滑肌α1腎上腺能受體過度興奮的原因，導(dǎo)致可卡因嚴重濫用者鼻粘膜潰瘍和心肌梗死；而 β1腎上腺能受體過度刺激導(dǎo)致威脅生命的心律不整。肉毒桿菌毒素（ botulinun toxin）引起的骨骼肌麻痹是由于酰膽堿從運動神經(jīng)元釋放的抑制作用以及神經(jīng)肌肉接頭上乙酰膽堿受體缺乏刺激。酰肼（ hydrazides）的致驚厥作用是由于它們能降低抑制性神經(jīng)遞質(zhì) GABA的合成。化學(xué)物引起的瞬息細胞活動的障礙可能是由于 4方面的改變：①神經(jīng)遞質(zhì)濃度；②受體功能；③細胞內(nèi)內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；④信號終止過程。因此，阻斷運動神經(jīng)元電壓門控的 Na+通道的河豚毒素可引起骨骼肌麻痹。 ? 神經(jīng)和肌肉活動調(diào)節(jié)的變化是許多藥物作用的基本機制，也是與藥物過量使用、殺蟲劑以及微生物、植物和動物毒素相關(guān)的毒效應(yīng)的原因。毒物可通過中斷信號連接過程中的任何一個步驟而影響細胞的瞬息活動。 （二）細胞瞬息活動的調(diào)節(jié)障礙 ? 特定細胞正常運筆的控制是通過作用于膜受體的信號分子來實施的，這些受體通過調(diào)節(jié) Ca2+進入胞漿或刺激細胞內(nèi)第二信息的酶促形成而傳遞信號。事實上，一種 PKC的抑制劑星開孢菌素（ stauroporin）和一種 IkB降解的抑制劑膠霉素（ gliotoxin）是強有力的凋亡誘導(dǎo)物。有人觀察到暴露于乙酰氨基酚的 Hepa16細胞出現(xiàn)下述過程： Raf的抑制 → IkB降解減少→ NFkB結(jié)合于 DNA減少 → cMYC mRNA表達減少。 NFkB也可通過維持 cMyc轉(zhuǎn)錄（這對于存活是必不可少的）和反式活化抗凋亡的 IAP蛋白的基因（抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶）而防止細胞凋亡的發(fā)生。IkB降解和 NFkB活化也能由氧化應(yīng)激所誘導(dǎo)，過氧化物似科是性期反應(yīng)中起一種引導(dǎo)作用。釋放出來的 NFkB能反式激活 cMyc基因，并以幾種細胞因子（如 TNFα， IL1β）和急性期蛋白質(zhì)（如 c反應(yīng)蛋白， α1酶性糖蛋白）為靶分子。 ? 除了磷酸酶外，還存在著一些能使信號保持在受控下的抑制性結(jié)合蛋白，結(jié)合于 NFkB的 IkB就是如此，這種結(jié)合阻止 NFkB轉(zhuǎn)移到核內(nèi)并行使 TF功能。 PP2A也清除有絲分裂觸發(fā)的蛋白激酶（ p34CDC2）中的活性磷酸。事實上，外源化學(xué)物如碘乙酰胺、有機金屬化合物三丁基錫、亞砷酸鹽和氧化劑（如 HOOH）通過干擾蛋白酷酶（這種酶會使受體脫磷酸化因而抑制受體作用）而引起表皮生長因子的磷酸化；亞砷酸鹽可能也使雙特異性磷酸酶失活 [這種酶具有脫磷酸化作用并掏某些 MAPK（ JNK， P38） ]；而甲基甲磺酸（ MMS）似乎抑制一種使蛋白酰氨酸激酶 Src失活的蛋白磷酸酶；巰基氧化劑二酰胺（增加 MAPKs的磷酸化）和酚類抗氧化劑（形成苯氧自由基并增加 cFos 和 cJun表達）也可以通過使蛋白酷氨酸磷酸酶失能而發(fā)揮其作用。磷酸酶 的抑制似乎是各種化學(xué)物、氧化應(yīng)激和紫外（ UV）輻射促有絲分裂作用的基本機制。例如，有人觀察到TCDD誘導(dǎo)的豚鼠肝細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶過度表達，其原因可能是 TCDD和 AHR與 MAPK的結(jié)合。活化的 PKC至少以兩種方式促進有絲分裂信號形成：①通過磷酸化 MAPK途徑的第一種蛋白激酶 Raf；②通過磷酸化某種蛋白磷酸酶，使轉(zhuǎn)錄因子在特定位點脫磷酸，因而使其能與 DNA結(jié)合。這樣的干擾最終可影響細胞周期的進展。這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白一般通過蛋白激酶催化的磷酸化來激活，同時通過蛋白磷酸酶執(zhí)行的脫磷酸化反應(yīng)使之失活。暴露于所有細胞表面的生長因子受體實際上是起磷酸化，接著，這些受體能結(jié)合于連接物蛋白（ adapter protein），并通過這些連接物蛋白激酶的磷酸化，接著，這些受體能結(jié)合于連接物蛋白激酶（ MAPK）級聯(lián)反應(yīng)，涉及一系列蛋白激酶的磷酸化，最終到達 TFs。因此，促有絲分裂的信號分子誘導(dǎo)細胞增生；相反， TGFβ誘導(dǎo)細胞周期蛋白依賴的蛋白激酶抑制蛋白（如 P27）的表達，這種蛋白價導(dǎo)著抗有絲分裂作用。在這些 TFs中，有 cFos和 cJun蛋白，它們以二聚體的形式（稱之為 AP1）結(jié)合到十四烷酰佛波醇乙酸酯 [tetradeconoy phorbol acetate(TPA)]應(yīng)答元件（ TRE），如細胞周期蛋白 D基因啟動子中的 TRE。 ? 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)障礙 細胞外信號分子，如生長因子、細胞因子、激素和神經(jīng)遞質(zhì)能利用細胞表面受體和細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)激活 TFs。其他外源化學(xué)物代謝酶的基因也受這些化學(xué)物所激活，例如，TCDD增加細胞色素 P450IAI、 UDP葡