【正文】 （ 2）如果。 （ 5）試劑盒中如包含校準(zhǔn)品和 /或質(zhì)控品，應(yīng)說(shuō)明其主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源，應(yīng)注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，質(zhì)控品的靶值范圍。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。 （ 2）對(duì)于多組分試劑應(yīng)明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中 各組分是否可以互換。 2.【檢驗(yàn)原理】詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。若用于特殊受試人群的檢測(cè)，應(yīng)明確說(shuō)明。 1.【預(yù)期用途】產(chǎn)品的預(yù)期用途建議描述為：本產(chǎn)品用于定量檢測(cè)人血清或血漿或其他體液中 C肽的含量。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。 （十一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本要求、檢驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用者正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。 作為定量檢測(cè)試劑，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、空白限、線性、準(zhǔn)確度、精密度、特異性等。 （九）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)）和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021年第 9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。本項(xiàng)內(nèi)容由產(chǎn)品上市后補(bǔ)充，產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)提供監(jiān)測(cè)信息表格的設(shè)計(jì)內(nèi)容。 ：對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進(jìn)行內(nèi)部和外部的監(jiān)測(cè)。 ：對(duì)比采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施前后的風(fēng)險(xiǎn)情況，對(duì)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 ：以 YY/T0316— 2021 附錄 H為基礎(chǔ)，判定產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見(jiàn)的危害、對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，并形成問(wèn)題清單。 ：明確風(fēng)險(xiǎn)管理小組成員及職責(zé)，制定風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖，明確風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的評(píng)審要求等。 （八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T0316— 2021/ISO14971： 2021《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》及附錄 H 的要求。 及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)考核試劑和對(duì)比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線 性回歸分析，以 y=a+bx 和R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中： y 是考核試劑結(jié)果， x是對(duì)比試劑結(jié)果， b是方程斜率， a 是 y軸截距， R2 是判定系數(shù)， r 是相關(guān)系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出 b的 95%（或 99%）置信區(qū)間。盡可能使不少于 30%樣本的測(cè)定值處于參考區(qū)間以外，但在線性范圍內(nèi)。 應(yīng)考慮樣本量的分布，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對(duì)均衡。 對(duì)于非同源性的樣本類(lèi)型，每種樣本類(lèi)型臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為 200 例。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對(duì)比試劑應(yīng)一致，對(duì)比試劑的適用機(jī)型盡量相同，如不相同需評(píng)估不同機(jī)型間檢測(cè)結(jié)果的一致性后選用，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn) 結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法及樣本隨機(jī)分配以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。 ，研究人員應(yīng)從臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。 （ 2）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)有能力提供臨床試驗(yàn)所需的各類(lèi)樣本，實(shí)驗(yàn)操作人員有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。對(duì)比試劑盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍、參考區(qū)間及精密度等 性能接近的同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)比試劑。 試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中分別進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。 C肽在樣本中不穩(wěn)定，需對(duì)樣本穩(wěn)定性進(jìn)行研究，主要包括樣本在室溫、冷藏或冷凍保存條件下 C肽含量的穩(wěn)定性驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的 時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確定不同類(lèi)型樣本的保存條件及使用期限。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。 （六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉 及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。樣本來(lái)源覆蓋年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來(lái)源的多樣性、代表性。具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的 CLSI— EP 文件或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量 控制、樣本類(lèi)型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說(shuō)明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋?zhuān)瑪M申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。建議在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 上明示對(duì)鉤狀效應(yīng)的研究結(jié)果。 （ Hook）效應(yīng)（如有）：說(shuō)明不會(huì)產(chǎn)生 Hook 效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋?zhuān)瑧?yīng)注明對(duì)稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。如無(wú)法獲得含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本，可采用純品物質(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、中濃度值樣本中的方式進(jìn)行驗(yàn)證。如無(wú)法獲得單純高濃度的人胰島素原或人胰島素樣本，可采用純品物質(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、 中濃度值樣本中的方式進(jìn)行驗(yàn)證。 （ 2）批間精密度：用不少于 3 個(gè)批次的測(cè)定試劑對(duì)線性范圍內(nèi)的3 個(gè)濃度的質(zhì)控品或樣本各重復(fù)檢測(cè) 10 次，計(jì)算 3 批測(cè)量結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（ SD），根據(jù)公式 CV=SD/ 100%得出變異系數(shù)。 一般包括批內(nèi)、批間精密度的評(píng)價(jià)。將測(cè)定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù) r。對(duì)于未配備校準(zhǔn)品的試劑盒，取 C肽國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品（或其他高濃度樣本），按照試劑盒說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)的線性范圍，配制適當(dāng)?shù)模ㄒ话銘?yīng)不少于 5 個(gè)）濃度點(diǎn)，建立相應(yīng)的劑量 — 反應(yīng)曲線，計(jì)算線性相關(guān)系數(shù) r。例如，將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至 130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn) 直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定線性范圍。 測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。將參考物質(zhì)配制成指定濃度的準(zhǔn)確度樣品進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算相對(duì)偏差。如產(chǎn)品涉及不同包裝規(guī)格，則需要提供每個(gè)包裝規(guī)格在不同型號(hào)儀器上的評(píng)估資料； 如不同包裝規(guī)格之間不存在性能上的差異，需要提交包裝規(guī)格間不存在性能差異的說(shuō)明。建議選擇不少于 3批產(chǎn)品對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究，包括空白限、線性、準(zhǔn)確度、精密度、特異性等指標(biāo)，具體研究方法建議參考相關(guān)的美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)批準(zhǔn)指南（ CLSI— EP）或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。如同一病人的不同抗凝劑抗凝的低值血漿樣本難以獲得，可采用高值血清樣本分別添加到健康人的不同抗凝劑抗凝的血漿樣本中進(jìn)行驗(yàn)證。 （如適用）如果試劑盒適用樣本類(lèi)型包括血漿樣本，應(yīng)采用各種抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（校準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。 ：申請(qǐng)人應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對(duì)產(chǎn)品 檢測(cè)結(jié)果的影響，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。 ：申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被緩沖液及添加量、濃度、時(shí)間、溫度等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。 ，可以流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。 （三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）生產(chǎn)工藝主要包括：各組分制備工藝的研究，包括試劑的配方及工藝關(guān)鍵參數(shù)的確定依據(jù)等。 GB/T21415— 2021/ISO17511： 2021《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》提供所用校準(zhǔn)品的來(lái)源、賦值過(guò)程和相應(yīng)指標(biāo)、以及不確定度等內(nèi)容。同時(shí)確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 如為申請(qǐng)人外購(gòu)，則應(yīng)詳述其名稱(chēng)及生物學(xué)來(lái)源，外購(gòu)方名稱(chēng)，提交外購(gòu)方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書(shū)，詳述申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請(qǐng)人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。 （二）主要原材料研究資料（如需提供） 劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn)資料。 綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類(lèi)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用情況、申報(bào)注冊(cè)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類(lèi)產(chǎn)品之間的異同方面進(jìn)行介紹。由于外周血中 C肽被肝細(xì)胞攝取少，更能反映胰島β細(xì)胞分泌時(shí)濃度，加之其基礎(chǔ)清除率穩(wěn)定，不受多種因素影響，故 C肽釋放試驗(yàn)曲線下面積優(yōu)于胰島素釋放試驗(yàn)，更能代表胰島β細(xì)胞功能。 C肽水平測(cè)定可應(yīng)用于糖尿病分型及了解糖尿病患者胰島β細(xì)胞的功能。 C肽本身無(wú)生物活性，由于胰島素和 C肽是以等摩爾濃度分泌的，進(jìn)入血液后，大部分胰島素經(jīng)肝臟被滅活，而 C肽被肝臟攝取很少，加上 C肽降解速度比胰島素慢，所以血液中 C肽濃度比胰島素高，一般在 5 倍以上，故 C肽更能準(zhǔn)確反映胰島β細(xì)胞的功能。胰島素原是一條很長(zhǎng)的蛋白質(zhì)鏈，胰島素原在酶的作用下被分解為三段，前后兩段又重新聯(lián)接，成為有 A 鏈和 B 鏈組成的胰島素，中間一 段獨(dú)立出來(lái)，稱(chēng)為 C肽。一個(gè)分子的胰島素原經(jīng)酶切后，裂解成一個(gè)分子的胰島素和一個(gè)分子的 C肽。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則適用于以酶標(biāo)記、（電）化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、（時(shí)間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法標(biāo)記抗體，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量檢測(cè) C肽的免疫分析試劑，不適用于以膠體金或其他方法標(biāo)記的定性或半定量測(cè)定的 C肽試劑、用放射性同位素標(biāo)記的各類(lèi)放射免疫或免疫放射測(cè)定試劑。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。 本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。 第二篇： C 肽測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 附件 5C肽測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì) C肽測(cè)定試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。樣本與相應(yīng)的待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液混合制備成待回收分析樣本。樣本與相應(yīng)的溶劑混合制備成基礎(chǔ)樣本。待測(cè)物與相應(yīng)的溶劑混合后制備的標(biāo)準(zhǔn)液。擬進(jìn)行性能評(píng)估的產(chǎn)品。描述一個(gè)檢驗(yàn)程序以特定置信水平能報(bào)告為存在的被測(cè)量最低值，它也被用來(lái)指最小可檢測(cè)濃度。精密度的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測(cè)量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（ SD）和變異系數(shù)（ CV）。 （四）精密度（ Precision）。在給定測(cè)量范圍內(nèi)，給出的測(cè)量結(jié)果與樣本中實(shí)際存在的被測(cè)量物的值成比例的能力。通常以一個(gè)被評(píng)估的潛在干擾物清單來(lái)描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度（潛在干擾物包括干擾物和交叉反應(yīng)物）。測(cè)量程序只測(cè)量被測(cè)量物的能力。一個(gè)測(cè)量值與可接受的參考值間的一致程度。 （十）本指導(dǎo)原則中涉及的“室溫（常溫）”根據(jù)《中國(guó) 藥典》 2021年版的解釋?zhuān)抵?10℃ — 30℃，應(yīng)與申報(bào)資料中所涉及的驗(yàn)證資料相關(guān)溫度內(nèi)容對(duì)應(yīng)。 （八）說(shuō)明書(shū)中預(yù)期用途、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。 （六）有文獻(xiàn)顯示 BNP 在人體內(nèi)的半衰期為 22 分鐘，體外室溫下穩(wěn)定性為 4 小時(shí)，由于各企業(yè)的原料選擇、工藝過(guò)程的不同， BNP在體外室溫穩(wěn)定性也不盡相同，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其樣本儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)姆€(wěn)定性，并在“樣本收集要求”中予以提示。 （四）由于 BNP 影響 因素較多，對(duì)環(huán)境溫度變化敏感，所選用的抗凝劑種類(lèi)及采血管材質(zhì)會(huì)對(duì)其檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確度產(chǎn)生影響，建議使用塑料管作為血樣采集管，在審評(píng)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注使用環(huán)境溫度、抗凝劑種類(lèi)、采血管材質(zhì)等內(nèi)容。 （三）生產(chǎn)工藝中包被液種類(lèi)、包被濃度的選取，對(duì)產(chǎn)品的反應(yīng)強(qiáng)弱、本底值、基準(zhǔn)值、靈敏度、非特異性均會(huì)產(chǎn)生較大影響。 （二）該產(chǎn)品暫無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，申請(qǐng)人可建立自己的企業(yè)參考品，參考品來(lái)源應(yīng)穩(wěn)定，并明確建立過(guò)程。 ，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。提示對(duì)于潛在傳染源的處理方式。 采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋?zhuān)ㄗh實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢