【正文】 (六 )所有中間控制 (包括生產(chǎn)人員在生產(chǎn)區(qū)所進。所有計算均應 嚴格核對。 (三 )對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應進行方法確認，以確保檢驗數(shù)據(jù) 準確、可靠。 第二百四十七條 檢驗 (一 )企業(yè)應確保藥品按照注冊批準的 方法進行全項檢驗。 (五 )樣品的容器應貼有唯一性的標簽標明內(nèi)容物，注明樣品名稱、批號、取 樣日期、被取樣包裝容器的編號。 (四 )留樣應能代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料。 (二 )應按照經(jīng)批準的書面規(guī)程取樣，操作規(guī)程應詳細闡述： — 取樣方法； — 所用器具； — 樣品量； — 分樣的方法； — 所用樣品容器的類型和狀態(tài)； — 樣品容器的標識； — 取樣注意事項，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事 項； — 貯存條件： — 取樣器具的清潔方法和貯存要求。 (四 )除與批檔案相關的資料信息外， 還應保存其它原始資料， 如實驗室記事薄或記錄，以方便查閱。 (二 )每批藥品的檢驗記錄應包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗記 錄。 第二百四十四條 質(zhì)量控制實驗室應具有藥典、標準圖譜等必要的工具書，還 應具有標準品或?qū)φ掌返认嚓P的標準物質(zhì)。 第二百四十二條 質(zhì)量控制負責人應具有足夠的管理實驗室的資質(zhì)和經(jīng)驗，可 以管轄同一企業(yè)的一個或多個實驗室。 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理規(guī)范 第二百四十一條 質(zhì)量控制實驗室的人員、場所、設備應同生產(chǎn)操作的性質(zhì)和 規(guī)模相適應。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應嚴格按照書面規(guī)程執(zhí)行。 第二百三十八條 在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成 品數(shù)量有顯著或異常差異 時，應進行調(diào)查，未得到合理解釋前，成品不得放行。 第二百三十七條 只有經(jīng)過專門檢查、調(diào)查，并由指定人員批準后，出現(xiàn)異常 情況時的產(chǎn)品方可返回上步工序重新包裝。 第二百三十六條 包裝期間 ，產(chǎn)品的在線控制檢查至少應包括下述各項內(nèi)容： (一 )包裝外觀； 30 (二 )包裝是否完整； (三 )產(chǎn)品和包裝材料是否正確； (四 )打印內(nèi)容是否正確； (五 )在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。檢查應有記錄。 第二百三十三條 使用切割式標簽，以及在包裝線以外打印標簽時，應有專門 的管理措施，防止混淆。 第二百三十二條 任何單獨打印或包裝過程中的打印 (如生產(chǎn)批號或有效期 )均應進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。 第二百三十條 待灌裝容器在灌裝前應保持清潔，并注意清除容器中任何玻璃碎片、金屬顆粒等污染物。 第二百二十八條 包裝操作前，應核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī) 格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應采取隔離或其它有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。 第二百二十五條 應進行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。 第二百二十三條 生產(chǎn)操作前，應核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代 碼、批號和 標識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品是正確的，且質(zhì)量狀態(tài)符合要求。 第二百二十一條 應按制訂的操作規(guī)程，定期檢查防止污染和交叉污染的措施 并評估其適用性和有效性。最具危害性的污染物是高致敏性物料或產(chǎn)品、含有活性微生物的 生物制品、某些激素、細胞毒性物質(zhì)以及其它高活性物質(zhì)；對注射劑、大劑量給藥和 (或 )長期使用的藥品而言，產(chǎn)品污染的危害性最為嚴重。 第二節(jié) 防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染 第二百一十九條 必須采取措施，防止原輔料或產(chǎn)品受到污染和交叉污染。一旦出現(xiàn)偏 差，應立即報告主管人員和質(zhì)量管理部門，并經(jīng)簽字批準，必要時，應由質(zhì)量管理部門參與調(diào)查并做出處理。清場記錄應納入批生產(chǎn)記錄。 第二百一十六條 每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，填寫清場記錄。除在 標識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標識物的狀態(tài) (如：待驗、合格、不合格或已清潔等 )。 第二百一十三條 為防止混淆和差錯，生產(chǎn)期間所有使用的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器、主要設備及必要的操作室均應貼簽標識或以其它方式標明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應標明生產(chǎn)工序。 第二百一十一條 在生產(chǎn)的每一階段，應保護產(chǎn)品和物料免受微生物和其它污染。如有差異，必須查明原因，在得出合理解釋、確認無潛在質(zhì)量風險后，方可按正常產(chǎn)品處理。生產(chǎn)日期應至少以產(chǎn)品成型或灌裝 (封 )前經(jīng)最后混合的操作日期為生產(chǎn)日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。 第二百零八條 應建立編制藥品生產(chǎn)批號和確定生產(chǎn)日期的書面規(guī)程。 第二百零六條 所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應按照工藝規(guī)程和操作規(guī)程執(zhí)行，并有相關記錄。 27 第九章 生產(chǎn)管理 第一節(jié) 基本要求 第二百零四條 必須嚴格按照明確的操作規(guī)程進行生產(chǎn)操作，以確保藥品達到規(guī)定的質(zhì)量標準，并符合藥品生產(chǎn)許可和藥品注冊批準的要求。 (三 )廠房、設備、物料、文件和記錄均應有編號 (或代碼 )的編制操作規(guī)程，應能確保編號 (或代碼 )的唯一性。 第二百零三條 其它 (一 )應制訂物料和藥品放行與否判定標準的書面規(guī)程。檢驗結(jié)果應有記錄。 第二百零一條 取樣 應有取樣的書面規(guī)程，包括：經(jīng)授權(quán)的取樣人、取樣方法、取樣用設備、取 樣量、取樣后剩余部分及樣品的處置和標識，以及為避免因取樣過程產(chǎn)生的各種 風險的預防措施等。 (二 )收料記錄應包括： 1．交貨單和包裝容器上所注物料的名稱； 2．企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和 (或 )代碼 (如不同于 1． )； 3．收料日期； 4．供應商和生產(chǎn)商 (如可能 )的名稱； 26 5．生產(chǎn)商的批號； 6．接收總量和包裝容器數(shù)量； 7．接收后企業(yè)指定的批號或流水號； 8．有關說明 (如包裝狀況 )。 第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄 第一百九十九條 操作規(guī)程的內(nèi)容應包括：題目、編號、版本號、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部 門以及制訂人、審核人、批準人的簽名并注明日期，標題及正文。 第一百九十八條 批包裝記錄的內(nèi)容包括： (一 )產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、生產(chǎn)批號； (二 )包裝操作日期和時間； (三 )包裝操作負責人簽名； (四 )重要包裝工序的操作人員簽名； (五 )每一包裝材料的名稱、批號和實際使用的數(shù)量； (六 )根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程所進行的檢查記錄，包括中間控制結(jié)果 ； (七 )包裝操作的詳細情況，包括所用設備及包裝生產(chǎn)線的編號； (八 )所用印刷包裝材料的樣張，包括印有批號、有效期及其它打印內(nèi)容的印刷包裝材料的樣張； (九 )對特殊問題及異常事件的注釋，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準。檢查情況應有記錄。原版空白的批包裝記錄的審核、批準、復制和發(fā)放的要求同原版空白的批生產(chǎn)記錄 (見第八章的第一百八十九條 )。批包裝記錄的每一頁均應標注所包裝藥品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號。 第一百九十四條 批包裝記錄應依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關的內(nèi)容制訂。 第一百九十二條 批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應包括： (一 )產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號： (二 )生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時間： (三 )每一生產(chǎn)工序的負責人簽名； (四 )重要生產(chǎn)工序操作人員的簽名；必要時，還應有操作 (如稱量 )復核人員的簽名： (五 )每一原輔料的批號和 (或 )檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量 (包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量 )； (六 )所有相關生產(chǎn)操作或活動，以及所用主要生產(chǎn)設備的編號； (七 )中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名； (八 )不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算； (九 )特殊問題的記錄，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準。檢查情況應有記錄。批生產(chǎn)記錄的復制和發(fā)放均應按照批準的書面程序進行控制并有記錄，每批藥品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份空白批生產(chǎn)記錄的復制件。 批生產(chǎn)記錄的每一頁應標注藥品的名稱、規(guī)格和生產(chǎn)批號。 第一百八十八條 批生產(chǎn)記錄應依據(jù)現(xiàn)行批準的工藝規(guī)程的相關內(nèi)容制訂。 (三 )包裝操作要求 1．以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝規(guī)格； 2．所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型 以及與 質(zhì)量標準有關的每一包裝材料的代碼； 3．印刷包裝材料的實樣或復制品，以及標明產(chǎn)品批號、 有效期打印位置的樣張； 4．需要說明的特別注意事項，包括對生產(chǎn)區(qū)和設備進行的檢查，在包裝操 作開始前，確認包裝生產(chǎn)線的清場已經(jīng)完成等： 5．包裝操作步驟的說明，包括重要的輔助性操作條件和所用設備的注意事項、包裝材料使用前的核對； 6．中間控制的詳細操作，包括取樣方法及合格標準； 7．待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。如需更改，應按制訂的書面規(guī)程修 訂、審核、批準。 第三節(jié) 工藝規(guī)程 第一百八十四條 每種藥品的每種生產(chǎn)批量均應有相應的經(jīng)正式批準的生產(chǎn) 處方和塵產(chǎn)工藝的操作要求，每種藥品的每種規(guī)格和每種包裝類型均應有各自的 包裝操作要求。 第一百八十二條 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標準 外購或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應有質(zhì)量標準；如果中間產(chǎn)品的檢驗結(jié) 果用于成品的質(zhì)量評價，則也應制訂與成品質(zhì)量標準相對應的中間產(chǎn)品質(zhì)量標準。 第一百八十一條 物料質(zhì)量標準 原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料的質(zhì)量標準一般應包括： (一 )對物料的描述，包括： — 企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼； — 藥典各論的名稱 (如有 )； — 經(jīng)批準的供應商 (最好是原始生產(chǎn)商 )； — 印刷包裝材料的樣張。用電子方法保存的批記錄，應采 用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其它方法進行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)應便于查閱。 第一百七十九條 如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數(shù) 據(jù)資料，應有所用系統(tǒng)的詳細規(guī)程；記錄的準確性應經(jīng)過核對。 每批藥品應有批檔案，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄、批銷售記錄等與本批產(chǎn)品有關的記錄和文件。 第一百七十八條 與 GMP 有關的每項活動完成時均應記錄，以便追溯所有重要的藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動。記錄填寫的任何更 改都應簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應說明更改的理由。 第一百七十六條 應盡可能采用生產(chǎn)和檢驗用設備自動打印的記錄 、圖譜和曲 線圖等，并標明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息，操作人應簽注姓名和日期。 第一百七十五條 記錄應留有足夠的空格供填寫數(shù)據(jù)用。 第一百七十四條文件應定期審核、修訂；文件修訂后，應按規(guī)定管理文件，防止因疏忽造成舊版文件的誤用。 第一百七 十二條 文件應分類存放、條理分明，便于查閱。 第一百七十一條 文件內(nèi)容應確切，不能模棱兩可：文件應標明題目、種類、 目的以及文件編號和版本號。 第一百六十九條 應建立文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、 保管和銷毀等管理制度，并有相應的文件分發(fā)、撤銷、復制、銷毀的記錄。 文件的內(nèi)容應清晰、易懂，并有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況。 應精心設計、制訂、審核和發(fā)放文件，文件的內(nèi)容應與藥品生產(chǎn)許可、藥品 注冊批準的相關要求一致，與 GMP 有關的文件應經(jīng)過質(zhì)量管理部門的審核。 第八章 文件管理 第一節(jié) 基本要求 第一百六十八條 良好的文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。驗證結(jié)果和結(jié)論 (包括評價和建議 )應有記錄并存檔。驗證方 案應明確實施驗證的職責。 第一百六十四條 企業(yè)應在驗證總計劃或其它相關文件中承諾廠房、設施、設 備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、 取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。 第一百六十一條 當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的 包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境 (或廠房 )、生產(chǎn)工藝、檢驗方法及其它因素發(fā)生變更時，應進行確認或驗證，必要時，還應經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準。生產(chǎn)工藝在