【正文】 第十四條 原料血漿檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)獨(dú)立設(shè)置，具有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)和專用檢驗(yàn)設(shè)備，并應(yīng)有原位滅活或消毒的設(shè)備。 第四章 廠房與設(shè)備 第十二條 血液制品的生產(chǎn)廠房應(yīng)為獨(dú)立建筑物，不得與其他藥品共用，并使用專用的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。 第十條 從事血液制品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)及所有相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）應(yīng)接受生物安全防護(hù)的培訓(xùn)，特別是預(yù)防經(jīng)血液傳播疾病的知識(shí)培訓(xùn)。 第八條 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)（如細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、化學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥劑學(xué)、藥理學(xué)等），至少具有五年從事血液制品生產(chǎn)或質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并至少 經(jīng)過一年血液制品生產(chǎn)管理的實(shí)踐培訓(xùn)。 第二章 原則 第六條 由于生產(chǎn)血液制品用的原料血漿可能含有經(jīng)血液傳播疾病的病原體（如 HIV、 HBV、 HCV），為確保產(chǎn)品的安全性必須對(duì)原料血漿及其來源進(jìn)行嚴(yán)格控制，必須對(duì)生產(chǎn)工序進(jìn)行嚴(yán)格控制，特別是病毒的去除和滅活工序。 第四條 本附錄中的血液制品特指 各種人血漿蛋白制品。 第二條 血液制品的管理還應(yīng)符合國務(wù)院《血液制品管理?xiàng)l例》的規(guī)定。 輔料 指生物制品在配制過程中所使用的輔助材料，如佐劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等。 第六十一條 應(yīng)對(duì)采用連續(xù)培養(yǎng)工藝（如微載體培養(yǎng)）生產(chǎn)的制品制定特殊的質(zhì)量控制要求。某些原輔料根據(jù)其自身特點(diǎn)（如用于配制培養(yǎng)基的組分）可不必留樣。 第五十八條 中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段完成， 當(dāng)檢 驗(yàn) 周期 較 長時(shí)，允許 先進(jìn)行后續(xù)工藝生產(chǎn)，但結(jié)果合格后方可放行成品。 40 第五十七條 生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)由國家藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)統(tǒng)一制備、 標(biāo)化和分發(fā)。有些用具或設(shè)備要根據(jù)生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)做到專物專區(qū)專用。 應(yīng)明確規(guī)定分離柱的合格標(biāo)準(zhǔn)、清潔或滅菌方法及使用壽命 。 第五十四條 不 同 產(chǎn)品 的 純化應(yīng)使用專用 的層析 分離設(shè)備， 并應(yīng)在不同 批 次之 間進(jìn)行滅菌或消毒。 第五十二條 應(yīng)對(duì) 任何 病毒 去除 或滅活 工序 進(jìn)行 充分 驗(yàn)證 ，并 采取措 施 防止生產(chǎn)過程中 已完成 病毒 去除 或滅活處理 的產(chǎn)品被再次 污染。 第五十一條 培養(yǎng)基應(yīng) 盡可能 在線滅菌。 第四十九條 向 發(fā)酵罐 或其它容器 中 加 料或 從中 取樣時(shí)，應(yīng)檢查 并 確保管 路連接正確 ，并 在嚴(yán)格控制 的 條件下 進(jìn)行， 確保 不發(fā)生 污染 和差錯(cuò) 。 39 生產(chǎn) 操作 第四十七條 應(yīng)按照《中華人民共和國藥典》中的 “ 生物制品分批規(guī)程 ” 對(duì)生物制品分批 并 編 制生產(chǎn) 批號(hào)。 第四十六條 裝有主代種子批、主代細(xì)胞庫或工作種子批、工作細(xì)胞庫的全部容器在儲(chǔ)藏期間應(yīng)同等處理。 第四十五條 不同種子批或細(xì)胞庫的儲(chǔ) 藏方式應(yīng)能避免差錯(cuò)、混淆或交叉污染。冷藏庫的溫度應(yīng)有連續(xù)記錄，液氮儲(chǔ)藏條件應(yīng)有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。儲(chǔ)藏容器應(yīng)密封，貼有明確的標(biāo)簽，并于適當(dāng)溫度下保存。接觸種子 批 和細(xì)胞庫的人員應(yīng) 受 控。在建立種子 批 和細(xì)胞庫的過程中， 不應(yīng)在同一區(qū)域或由同一人同時(shí)處理 其它活 性 或傳染性物 料 （如病毒 、 細(xì)胞系或細(xì)胞株）。 第四十一條 種子批或細(xì)胞庫 與 成品之間的傳代數(shù)目（倍增次數(shù)、轉(zhuǎn)代次數(shù)）應(yīng)與已批準(zhǔn)注冊(cè)資料中的規(guī)定一致 ，不應(yīng)隨 生產(chǎn)規(guī)模 變化而 改變。 第四十條 應(yīng)通過 連續(xù) 生產(chǎn) 批次產(chǎn)品的一致性確認(rèn)種子批和細(xì)胞庫的適用性。種子批系統(tǒng)應(yīng)有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料。 細(xì)胞庫系統(tǒng)的建立、維護(hù)和檢定應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》的要求。 種子批和細(xì)胞庫系統(tǒng) 第三十八條 生產(chǎn)和檢定用細(xì)胞需建立完善的細(xì)胞庫系統(tǒng) （ 原始細(xì)胞庫、主代細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫 ）。生產(chǎn)用的主要原輔料必須符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并由質(zhì)量 管理 部門檢驗(yàn)合格 放行后方可 發(fā)放 使用 。 第六章 生產(chǎn)管理 原輔料 第三十五條 生物制品生產(chǎn)用物料須向合法和有質(zhì)量保證的供 應(yīng)商 采購，應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估并與之簽訂較固定供需合同，以確保其物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。 第三十三條 生產(chǎn)和檢定用動(dòng)物應(yīng)符合 《中華人民共和國藥典》的要求 。廢物和死動(dòng)物應(yīng)予焚燒 。 第五章 動(dòng)物房及相關(guān)事項(xiàng) 第三十一條 用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物房、質(zhì)量檢定動(dòng)物房必須 與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開。 第二十九條 生產(chǎn)用氣體（如氮?dú)猓┚鶓?yīng)進(jìn)行除菌過濾后，方可進(jìn)入潔凈室（區(qū)）內(nèi)。 第二十八條 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可存放少量生產(chǎn)過程中需要測(cè)量或稱量的儲(chǔ)備物（如緩沖液）。 第二十六條 涉及菌毒種或產(chǎn)品直接暴露的隔離、封閉系統(tǒng) 應(yīng)定期證明其無泄漏風(fēng)險(xiǎn)。密 閉容器 （ 如發(fā)酵罐 ）的閥門 應(yīng) 能 用蒸汽滅菌 。 第二十五條 管道系統(tǒng)、閥門和 呼吸 過濾器應(yīng)便于清潔和滅菌 。清潔和去污染的有效性應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證。來自病原體操作區(qū)的空氣不得再循環(huán)，來自危險(xiǎn)度為二類以上病原體的空氣應(yīng)通過除菌過濾器排放，濾器的性能應(yīng)定期檢查。 第二十一條 無菌制劑生產(chǎn)加工區(qū)域應(yīng)符合 潔凈 度 級(jí)別 要求，并保持相對(duì)正壓； 操作有致病作用的微生物應(yīng)在專門的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，并保持相對(duì)負(fù)壓 ；采用無菌工藝處理病原體的負(fù)壓區(qū)或生物安全柜，其周圍環(huán)境應(yīng)是相對(duì)正壓的潔凈區(qū)。在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)只能生產(chǎn)一種制品。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須 在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。 第十七條 卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，生產(chǎn)中涉及活有機(jī)體的 生產(chǎn)設(shè)備 應(yīng) 專用。 第十六條 各種滅活疫苗（包括基因重組疫苗）、類毒素和細(xì)菌提取物等，滅活后可與其他無菌生物制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。 第十三條 制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)符合特殊要求。 第四章 廠房與設(shè)備 第十二條 生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別 應(yīng)與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應(yīng)。 第十條 同一 生產(chǎn)日內(nèi)， 未 經(jīng)明確規(guī)定的去污染措施，生產(chǎn)人員不得由操作活微生物或動(dòng)物的區(qū) 域到操作其他制品或微生物的區(qū)域。參觀人員一般不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)。以人血或血漿為原料的 生產(chǎn)企業(yè) ，建議接種 可預(yù)防經(jīng)血傳播疾病的 疫苗 （如乙型肝炎疫苗） 。 第六條 生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí) （ 細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等 ） ，并有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) ，以確保其 能 夠 在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。 第三章 人員 第五條 從事生物制品 生產(chǎn) 的全體人員（包括清潔人員、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)（衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等）和安全防護(hù)培訓(xùn)。 第二章 原則 第四條 應(yīng)根據(jù)生物制品下列產(chǎn)品和工藝的特殊性對(duì)其生產(chǎn)過程和中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)進(jìn)行特別的控制，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性： — 生物制品的生產(chǎn)涉及生物過程和生物材料，如細(xì)胞培養(yǎng)、活生物體材料提取等。 第二條 采用上述方法制備的生物制品包括：細(xì)菌類疫苗（含類毒素）、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細(xì)胞因子、生長因子、酶、按生 物制品管理的體內(nèi)和體外診斷試劑以及其他活性制劑（如毒素、抗原、變態(tài)反應(yīng)原、單克隆抗體、重組 DNA 制品、抗原抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等）。 33 附錄 3： 生物制品 第一章 范圍 第一條 生物制品的制備方法是對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)控制的關(guān)鍵因素。母液可 能含有未反應(yīng)的物料、中間體、不同量的原料藥和 /或雜質(zhì)。 工藝助劑 在原料藥或中間體生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)的物料 32 （例如，助濾劑、活性炭，但不包括溶劑）。 傳統(tǒng)發(fā)酵 指利用自然界存在的微生物或用傳統(tǒng)方法（如輻照或化學(xué)誘變）改良的微生物來生產(chǎn)原料藥的工藝。 5） 如果設(shè)備用于生產(chǎn)多組分產(chǎn)品，需要采用必要的控制手段，如使用專用的層析樹脂或進(jìn)行附加檢測(cè)。如果中間產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量能得到保證，所用設(shè)備也可連續(xù)多批生產(chǎn)不用清潔。 2） 滅活繁殖中的有機(jī)體、去除菌體碎片或培養(yǎng)基組分（應(yīng)當(dāng)注意減少降解和污染、防止質(zhì)量受損）的收獲及純化規(guī)程，應(yīng)足以確保所得中間產(chǎn)品或原料藥具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。 9） 更換品種生產(chǎn)時(shí)，對(duì)多產(chǎn)品共用設(shè)備應(yīng)在 清潔后進(jìn)行必要的檢測(cè)，以便將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。在處理所生產(chǎn)物料時(shí)應(yīng)考慮此評(píng)估結(jié)論。該規(guī)程應(yīng)包括確定污染對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響、消除污染使設(shè)備恢復(fù)到可用于后續(xù)批次生產(chǎn) 31 的條件。 6） 菌種培養(yǎng)基使用前應(yīng)滅菌，以保證原料藥的質(zhì)量。 5） 菌種培養(yǎng)設(shè)備使用后應(yīng)清潔和滅菌。 4） 應(yīng)對(duì)關(guān)鍵的運(yùn)行參數(shù)（如溫度、 pH、攪拌速度、通氣量、壓力）進(jìn)行監(jiān) 測(cè)，確保與規(guī)定的工藝一致。 2） 當(dāng)微生物污染可能危及原料藥質(zhì)量時(shí)，敞口容器的操作應(yīng)在生物安全柜或相似的控制環(huán)境下進(jìn)行。 第五十三條 菌種培養(yǎng)或發(fā)酵 1） 需在無菌操作條件下添 加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時(shí)，應(yīng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。 第五十一條 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證培養(yǎng)基、宿主微生物蛋白、其它與工藝有關(guān)的雜質(zhì)、與產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果。環(huán)境控制的合格標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控頻率應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)條件（敞口、密閉或封閉系統(tǒng)）確定。 第四十八條 生產(chǎn)工藝的所有階段都應(yīng)確立必要的控制，以保證原料藥的質(zhì)量。 第十章 采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求 第四十六條 利用天然或重組有機(jī)體發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥，除 應(yīng)符合本附錄其它部分的要求外，還應(yīng)符合本項(xiàng)下的要求。 3） 此后，應(yīng)每年至少將一批（除非當(dāng)年不生產(chǎn)）產(chǎn)品列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃并檢驗(yàn)，以確認(rèn)穩(wěn)定性。 29 第四十五條 原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察 1） 穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。從植物或動(dòng)物組織制得的原料藥通常不一定要有雜質(zhì)分布圖。雜質(zhì)分布圖應(yīng)注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或其定量分析指標(biāo)（如保留時(shí)間）、雜質(zhì)范圍，以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類別（如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、溶劑）。如原料藥有微生物控制的要求或細(xì)菌內(nèi)毒素控制的要求，應(yīng)制訂相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)。 第九章 質(zhì)量管理 第四十二條 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的可接受標(biāo)準(zhǔn)及其一致性來制 訂合適的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 3） 新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其可適用于生產(chǎn)工藝，則兩者可以混合。 第四十一條 物料和溶劑的回收 1） 如有經(jīng)批準(zhǔn)的回收方法，且回收的物料符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以（從母液或?yàn)V液中）回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥。 28 2） 應(yīng)按書面規(guī)程將重新加工的每個(gè)批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進(jìn)行比較。 第四十條 重新加工 1） 應(yīng)對(duì)重新加工的批次進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn)及必要的穩(wěn)定性考察，并有完整的文件和記錄，以表明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。 3） 將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的操作應(yīng)屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。但如果大多數(shù)批次都要返工，則此類返工操作應(yīng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。不合格物料的最終處理情 況應(yīng)有記錄。 4） 需外運(yùn)的中間產(chǎn)品或原料藥的容器應(yīng)密封，一旦密封破損或遺失，能使收貨者警覺地意識(shí)到內(nèi)容物可能已有變動(dòng)。 27 2） 容器應(yīng)不與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、不釋放物質(zhì)或不具有吸附性，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。 第三十七條 原料藥或中間產(chǎn)品的包裝 1） 容器應(yīng)能保護(hù)中間 產(chǎn)品和原料藥，使其在運(yùn)輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。 2） 生產(chǎn)操作應(yīng)防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。 2） 間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 8） 混合批次的 有效期應(yīng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來確定。因混合可能對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）產(chǎn)生影響，驗(yàn)證還應(yīng)包括對(duì)這些特性的檢測(cè)。 5） 混合的批記錄應(yīng)能追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。 3） 認(rèn)可的混合操作包括（ 不限于此）： 將數(shù)個(gè)小批混合以增大批次量； 將同一原料藥的多批尾料混合成為一個(gè)批次。 2） 不得將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 第三十四條 原料藥或中間產(chǎn)品的混合： 1） 本附錄中，混合是指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥合并以得到均一的原料藥的工藝過程。 3） 同一設(shè)備通常不能用于不同的純化操作。 2） 應(yīng)采取必要的措施來防止去除和滅活病毒操作后可能的病毒污染。 5） 中間控制的目的是為了監(jiān)控和調(diào)整工藝，中間控制結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。 4） 應(yīng)按規(guī)程進(jìn)行取樣，防止污染所取的樣品、污染其它中間產(chǎn)品或原料藥。 25 3） 應(yīng)制訂書面規(guī)程，詳細(xì)闡述物料、中間產(chǎn)品和原料藥的取樣 方法。前期生產(chǎn)的中間產(chǎn)品控制可以松一些，越接近成品，中間控制應(yīng)越嚴(yán)（如分離和純化）。 7） 需進(jìn)一步加工的中間