注射劑制備工藝及常見問題的解決辦法-wenkub.com
2025-01-14 14:25 本頁面
【正文】 （每周消毒一次） ? 對潔凈廠房進(jìn)行空氣消毒，檢查浮游菌數(shù)和沉降菌數(shù)是否合格。 ? 屬于本身清洗原因時(shí)，應(yīng)改進(jìn)清洗工藝，嚴(yán)格控制清洗時(shí)間，只要膠塞澄明度合格既可，每次清洗膠塞周期流程結(jié)束后，及時(shí)清潔筒體，清除一切殘留物（特別是筒壁和死角）。 2） 膠塞在烘干時(shí)機(jī)器轉(zhuǎn)速過快，膠塞與筒體之間產(chǎn)生磨擦。 ? 微粒超標(biāo)產(chǎn)生的原因 ? 丁基膠塞本身的質(zhì)量原因 ? 1）膠塞生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境達(dá)不到國家法定標(biāo)準(zhǔn)，空氣中的微粒超標(biāo)，污染成品膠塞。 ? 4）由于純鋁蓋的強(qiáng)度偏低，盡量采用鋁合金蓋。 丁基膠塞生產(chǎn)過程中出現(xiàn)跳塞現(xiàn)象的原因 及解決辦法 ? 跳塞產(chǎn)生原因： ? 不硅化的膠塞會(huì)出現(xiàn)壓塞困難，走機(jī)不順暢；但硅化過大，硅油含量過高，就容易出現(xiàn)壓塞反彈、跳塞或走機(jī)落塞的現(xiàn)象，造成藥品和膠塞污染報(bào)廢。 2. 硅油是油性有機(jī)物 ,它絕不會(huì)溶于水溶液中。 ? 反滲透法 ：采用三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜進(jìn)行反滲透也是去除工藝用水中熱原的方法。 生產(chǎn)過程中除去熱原的方法 ? 高溫法 ：將針頭、針筒或其它玻璃器具，洗凈后置 250℃ 30分鐘以上條件下破壞熱原。 污染熱原的途徑 ? 從溶劑中帶入：這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。 濾過性 ：熱原體積小，約在 1～ 5nm之間，故一般濾器均可通過，即時(shí)微孔濾膜也不能截留，但活性炭可以吸附熱原。 注射劑生產(chǎn)中常見問題 及解決方法 注射劑熱原產(chǎn)生的原因及控制 ? 熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。 注射劑質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié) 潔凈廠房空氣應(yīng)定期消毒，定期檢測潔凈區(qū)塵埃粒子數(shù)、浮游菌、沉降菌數(shù)，保證廠房潔凈度符合要求 。許多敗血癥出現(xiàn)導(dǎo)致 FDA徹底檢查這些藥廠，并進(jìn)行跟蹤調(diào)查靜脈注射藥劑所受細(xì)菌污染的原因。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。 F值常用于干熱滅菌，以 min為單位。飽和蒸汽熱含量較高，熱的穿透力較大，因此滅菌效力高。 ? 藥物性質(zhì)與時(shí)間；一般來說，滅菌溫度越高滅菌時(shí)間越短。 影響濕熱滅菌的因素 ? 細(xì)菌的種類與數(shù)量：不同細(xì)菌，同一細(xì)菌的不同發(fā)育階段對熱的抵抗力有所不同，繁殖期對熱的抵抗力比衰老期小得多，細(xì)菌芽胞的耐熱性更強(qiáng)。而且試驗(yàn)證明，加熱蒸汽中含有 1％空氣時(shí)，傳熱系數(shù)降低 60％，直接影響滅菌效果，因此滅菌柜上往往附有真空裝置，通入蒸汽前將柜內(nèi)的空氣抽出。因此選擇滅菌方法必須結(jié)合藥物的性質(zhì)加以全面考慮。細(xì)菌的芽胞具有較強(qiáng)的抗熱能力，因此滅菌效果，常以殺滅芽胞為準(zhǔn)。此法具有很強(qiáng)的滅菌效果，滅菌可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞，在制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。我公司使用自制的設(shè)備。目的是清除膠塞在運(yùn)輸、搬運(yùn)中產(chǎn)生的微粒。 ? 5）增塑劑：在橡膠中加入增塑劑用來增大分子鏈間的距離，減少分子間的作用力，并產(chǎn)生潤滑作用，使分子鏈間易滑動(dòng)，從而增加膠料的塑性。 ? 2023年國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)直接接觸藥品的包裝材料和容器監(jiān)督管理的通知》，明確規(guī)定從 2023年 1月 1日起停止使用普通天然膠塞（不包括口服固體藥品包裝用膠塞、墊片、墊圈）作為藥品（包括醫(yī)院制劑）包裝； ? 2023年國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步做好淘汰普通天然膠塞工作的通知》 ? 2023年 1月 1日起規(guī)定全面停止使用天然膠塞。并提高軋刀的旋轉(zhuǎn)速度，解決了鋁蓋與丁基膠塞軋蓋的緊密度問題。 如有檢出 ， 應(yīng)另取 20支 （ 瓶 ） 同法復(fù)試 ， 初 、 復(fù)試的供試品中 ， 檢出可見異物的供試品不得超過 2支 （ 瓶 ） 。 2023年版中國藥典對可見異物的結(jié)果判定 溶液型靜脈用注射液 、 注射用濃溶液 20支 （ 瓶 ） 供試品中 ， 均不得檢出可見異物 。 （ 1） 外源性污染 ， 這主要是生產(chǎn)環(huán)境達(dá)不到一定潔凈條件 ， 生產(chǎn)材料 、包裝容器處理不得當(dāng) ， 如纖毛 、 金屬屑 、 玻屑等 。 ? 小容量注射劑在灌封時(shí)易產(chǎn)生炭化現(xiàn)象： ? 灌裝時(shí)由于藥液噴濺在安瓿瓶口，瓶口在熱封時(shí)，噴濺的藥液遇高溫，形成炭化黑點(diǎn)，在包裝運(yùn)輸過程中，炭化物被藥液浸泡，而脫落在藥液中，形成可見異物，影響藥品質(zhì)量。終端通常采用微孔濾膜過濾，便于清洗、穿孔后能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并更換， 還具有除菌作用。 ? 按處方計(jì)算投料量及稱量時(shí)，均應(yīng)兩人核對，并簽字，避免差錯(cuò)。 ? 5）改善包裝質(zhì)量，推進(jìn)熱塑包裝和托盤包裝。 ? 國內(nèi)安瓿的發(fā)展趨勢： ? 1）發(fā)展國際中性玻璃，從玻璃的材質(zhì)性能上與國際水平接軌。 安瓿：主要用于水針劑產(chǎn)品的包裝。 ? 安瓿的清洗： ? 超聲波震蕩、注射用水沖洗、隧道烘箱干燥、滅菌 ? 控制點(diǎn)：注射用水的壓力、隧道烘箱的溫度應(yīng)達(dá)到要求。廣州中山三院和廣東龍川縣中醫(yī)院使用此假藥后，１１名患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭并死亡。 ? 在各方面審查無異議的基礎(chǔ)上，質(zhì)檢中心檢驗(yàn)合格后由生產(chǎn)部使用三批樣品無異常情況，該供應(yīng)廠商成為我公司該品種該規(guī)格物料固定的供應(yīng)商。 ? 必須制定活性碳過濾器、反滲透膜的更換周期 。再蒸餾的目的是為了去除細(xì)菌內(nèi)毒素，以確保配制成的注射劑產(chǎn)品無熱原存在。注射用水儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。 ? 純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。 注射劑生產(chǎn)的設(shè)備及管道要求 ? 設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)、并能防止差錯(cuò)和減少污染。 ? 注射劑生產(chǎn)區(qū)潔凈度級別：百級、萬級、十萬級。物的傳送最好機(jī)械傳送，人工傳送應(yīng)當(dāng)設(shè)置傳遞櫥。 注射劑廠房設(shè)計(jì)要求 ? 位置選擇 ? 注射劑車間應(yīng)該選擇環(huán)境安靜，空氣比較潔凈的地方。 GMP對注射劑的基本要求 注射劑的 GMP認(rèn)證檢查項(xiàng)目 ? 大容量注射液認(rèn)證檢查項(xiàng)目共 138項(xiàng)、關(guān)鍵項(xiàng)目（條款前加 *） 27項(xiàng)，一般項(xiàng)目 111項(xiàng)。 ? 無熱原：用量大的供靜脈注
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