【正文】 注射劑廠房設(shè)計要求 ? 2）廠房區(qū)域的劃分：一般生產(chǎn)區(qū)、潔凈區(qū) ? 潔凈區(qū)：對微生物和塵粒數(shù)有規(guī)定的區(qū)域。 ? 注射劑生產(chǎn)區(qū)潔凈度級別：百級、萬級、十萬級。 ? 十萬級：注射劑的濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配 ? （ 2）非最終滅菌藥品 ? 百級或萬級背景下的局部百級：灌裝前不需除菌濾過藥液配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 注射劑生產(chǎn)的設(shè)備及管道要求 ? 設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)、并能防止差錯和減少污染。過濾器材不得吸附藥液組分和釋放異物。 ? 純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。 注射劑生產(chǎn)過程必須進行驗證內(nèi)容 ? （ 1）空氣凈化系統(tǒng) ? （ 2）工藝用水系統(tǒng)（水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護應(yīng)能確保供水達到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)） ? （ 3）生產(chǎn)工藝及其變更 ? （ 4）設(shè)備清洗 ? （ 5）主要原輔料變更 ? 無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應(yīng)增加： ? （ 1）滅菌設(shè)備 ? （ 2）藥液濾過及灌封（封裝）系統(tǒng) 。再蒸餾的目的是為了去除細菌內(nèi)毒素，以確保配制成的注射劑產(chǎn)品無熱原存在。 ? 多效蒸餾水機的特點；耗能低，產(chǎn)量高。 ? 必須制定活性碳過濾器、反滲透膜的更換周期 。 ? 對直接接觸藥品包裝材料供應(yīng)商的審查內(nèi)容： 《 營業(yè)執(zhí)照 》 、 《 生產(chǎn)許可證 》 、 《 經(jīng)營許可證 》 、 《 藥品包裝材料注冊證 》 、 省藥檢所近兩年檢驗報告書及出廠檢驗報告書、 廠房設(shè)施設(shè)備簡介等、 質(zhì)量保證體系概況。 ? 在各方面審查無異議的基礎(chǔ)上，質(zhì)檢中心檢驗合格后由生產(chǎn)部使用三批樣品無異常情況，該供應(yīng)廠商成為我公司該品種該規(guī)格物料固定的供應(yīng)商。 齊二藥事件原因分析 ? 江蘇省泰興市不法商人王桂平以中國地質(zhì)礦業(yè)總公司泰興化工總廠的名義，偽造藥品生產(chǎn)許可證等證件，于2023年１０月將工業(yè)原料二甘醇假冒藥用輔料丙二醇，出售給齊二藥。廣州中山三院和廣東龍川縣中醫(yī)院使用此假藥后，１１名患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭并死亡。 ? 2）檢驗操作人員嚴(yán)重違反操作規(guī)程。 ? 安瓿的清洗： ? 超聲波震蕩、注射用水沖洗、隧道烘箱干燥、滅菌 ? 控制點：注射用水的壓力、隧道烘箱的溫度應(yīng)達到要求。 ? 避免措施：定期測量高效過濾器的風(fēng)速，風(fēng)速過大，高效過濾器穿孔，風(fēng)速小于標(biāo)準(zhǔn)的 70％，高效過濾器堵塞，應(yīng)更換 。 安瓿：主要用于水針劑產(chǎn)品的包裝。國際同類產(chǎn)品為國際中性玻璃材質(zhì)，其耐水性能、耐強酸、強堿性能優(yōu)于國內(nèi)同類產(chǎn)品。 ? 國內(nèi)安瓿的發(fā)展趨勢： ? 1）發(fā)展國際中性玻璃，從玻璃的材質(zhì)性能上與國際水平接軌。 ? 3）提高外觀光潔度、透明度及清潔度，發(fā)展優(yōu)質(zhì)的印字安瓿。 ? 5）改善包裝質(zhì)量，推進熱塑包裝和托盤包裝。另一種是經(jīng)過表面中性化處理的鈉鈣玻璃，簡稱 Ⅱ 型玻璃，它的表面經(jīng)過中性處理后形成一層很薄的富硅層，能達到 Ⅰ 型玻璃的效果，但 Ⅱ 型玻璃僅僅在內(nèi)表面進行脫堿處理，形成極薄的富硅層，如反復(fù)使用，由于洗瓶及灌裝消毒過程中的損傷，極薄的富硅層會遭到破壞而導(dǎo)致性能下降，因此，國家標(biāo)準(zhǔn) GB2639－ 1990《 玻璃輸液瓶 》 中，明確規(guī)定， Ⅱ 型玻璃僅適用于一次性使用的輸液瓶 。 ? 按處方計算投料量及稱量時，均應(yīng)兩人核對，并簽字，避免差錯。 ? 對易產(chǎn)生澄明度問題的原料應(yīng)采用濃配法，即將全部原輔料加入到部分溶劑中，配成濃溶液，加活性碳處理。終端通常采用微孔濾膜過濾，便于清洗、穿孔后能及時發(fā)現(xiàn)并更換， 還具有除菌作用。 注射劑的灌封過程的控制－－－炭化問題 ? 小容量注射液在灌封時，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，填充氮氣，增加藥物的穩(wěn)定性，火頭應(yīng)調(diào)整合適，以保證封口光潔、園滑。 ? 小容量注射劑在灌封時易產(chǎn)生炭化現(xiàn)象： ? 灌裝時由于藥液噴濺在安瓿瓶口，瓶口在熱封時，噴濺的藥液遇高溫，形成炭化黑點，在包裝運輸過程中，炭化物被藥液浸泡，而脫落在藥液中，形成可見異物，影響藥品質(zhì)量。 注射劑的灌封－－可見異物的控制 ? 可見異物的檢查：可見異物是指存在于注射劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于 50um。 （ 1） 外源性污染 ， 這主要是生產(chǎn)環(huán)境達不到一定潔凈條件 ， 生產(chǎn)材料 、包裝容器處理不得當(dāng) ， 如纖毛 、 金屬屑 、 玻屑等 。 灌裝過程中應(yīng)定時抽查藥液澄明度 ， 發(fā)現(xiàn)異常時應(yīng)及時查找原因 。 2023年版中國藥典對可見異物的結(jié)果判定 溶液型靜脈用注射液 、 注射用濃溶液 20支 （ 瓶 ） 供試品中 ， 均不得檢出可見異物 。 混懸型注射液 20支 （ 瓶 ） 供試品中 ， 均不得檢出色塊 、 纖毛等可見異物 。 如有檢出 ， 應(yīng)另取 20支 （ 瓶 ） 同法復(fù)試 ， 初 、 復(fù)試的供試品中 ， 檢出可見異物的供試品不得超過 2支 （ 瓶 ） 。 ? 解決辦法：對鋁蓋的高度與膠塞高度的配合性進行調(diào)整，鋁蓋內(nèi)徑尺寸的大小進行調(diào)整，一般鋁蓋內(nèi)徑比輸液瓶口外徑不得大于20～ 30司，將鋁蓋壁厚適當(dāng)增加，增加鋁蓋中合金的含量，這樣就增大 了鋁蓋的硬度，再調(diào)整軋刀進刀的角度，由原來的 45176。并提高軋刀的旋轉(zhuǎn)速度，解決了鋁蓋與丁基膠塞軋蓋的緊密度問題。 2023年 7月 1日起淘汰了柱晶白霉素等 13種抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。 ? 2023年國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進一步加強直接接觸藥品的包裝材料和容器監(jiān)督管理的通知》，明確規(guī)定從 2023年 1月 1日起停止使用普通天然膠塞（不包括口服固體藥品包裝用膠塞、墊片、墊圈）作為藥品（包括醫(yī)院制劑）包裝； ? 2023年國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進一步做好淘汰普通天然膠塞工作的通知》 ? 2023年 1月 1日起規(guī)定全面停止使用天然膠塞。 ? 3）硫化促進劑：加在橡膠中能縮短硫化時間和降低硫化溫度的物質(zhì)。 ? 5）增塑劑：在橡膠中加入增塑劑用來增大分子鏈間的距離，減少分子間的作用力，并產(chǎn)生潤滑作用，使