注射劑制備工藝及常見問題的解決辦法(文件)
【正文】 滅。 注射劑的滅菌要求 ? 必須使用飽和蒸汽。 ? 滅菌時間必須由全部藥液溫度真正達(dá)到所要求的溫度算起。細(xì)菌數(shù)越少，滅菌時間越短。但是溫度越高，藥物的分解速度加快，滅菌時間越長，藥物分解得越多。 滅菌參數(shù) ① D值： 在一溫度下，殺滅 90%微生物（或殘存率為 10%）所需的滅菌時間。 ④ F0值： 在一定滅菌溫度（ T）、 Z值為 10℃ 所產(chǎn)生的滅菌效果與 121℃ 、Z值為 10℃ 所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間（ min）。因此，對滅菌溫度、滅菌時間等工藝參數(shù)不得任意進(jìn)行更改，需變更時，必須進(jìn)行驗證。在 1970年至 1973年間， FDA組成有工程師、檢驗專家和微生物學(xué)家參加的聯(lián)合調(diào)查組，選了 4家生產(chǎn)針劑的制藥廠，對每家藥廠的設(shè)施進(jìn)行了全面的檢驗，并對 6例敗血癥進(jìn)行了跟蹤調(diào)查靜脈注射劑所受細(xì)菌污染的情況。 定期對注射用水管道進(jìn)行消毒。真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。 水溶性 ：熱原能溶于水。注射用水貯藏時間過長都會污染熱原，故應(yīng)使用新鮮注射用水 ? 從原料中帶入：容易滋長微生物的藥物，如：葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。 ? 酸堿法 ：玻璃器皿、配料管道可用稀氫氧化鈉溶液處理，可將熱原破壞。 丁基膠塞使用過程的問題－－瓶壁掛水珠 現(xiàn)象：在輸液瓶頸周圍有少量小水珠粘附在瓶壁上 ? 產(chǎn)生原因： 這是因為丁基膠塞生產(chǎn)中有一道不可缺少的工序是硅化，在膠塞表面上涂有一層硅油，這些硅油在高溫高壓滅菌時會有很小一部分硅油脫落沿著瓶壁流下并粘附在瓶壁上。 3. 硅油有一定的粘性 ,所以脫落的硅油幾乎會全部粘在瓶壁上 。 ? 解決辦法： ? 1）檢查玻璃瓶口內(nèi)徑與膠塞塞頸是否配合，各自尺寸是否合理 。注意鋁合金含量成分，確保在滅菌后產(chǎn)生的氣體不將膠塞頂出鋁蓋。 2）膠塞生產(chǎn)中使用的容器、工具、抗靜電服的穿扎和暴露在外的皮屑污染膠塞。 3）在干燥時，電加熱的不銹鋼管因加熱管溫度過高，冷卻后產(chǎn)生可脫落微粒再次污染膠塞。在干燥時，轉(zhuǎn)速每分鐘不宜超過 1分鐘，并在中間停 25秒為間隔，以減少磨擦，控制微粒產(chǎn)生。 ? 檢查滅菌柜各項工藝參數(shù)是否到達(dá)要求。 ? 對注射用水管道、所有的配料管道進(jìn)行蒸汽消毒。 ? 解決丁基膠塞微粒超標(biāo)的辦法 ? 解決辦法 ? 屬于丁基膠塞廠家生產(chǎn)原因時，可以更換供應(yīng)商。 4）沖切模在切片時，在冠部厚度周邊產(chǎn)生鋸形齒 使用丁基膠塞后出現(xiàn)微粒超標(biāo)的原因 ? 丁基膠塞清洗不當(dāng)造成的 1）膠塞清洗和烘干的時間過長，彈性膠塞體之間磨擦過度，增加微粒產(chǎn)生。如果質(zhì)量上不嚴(yán)格要求，大輸液中不溶性微粒很多，會對患者能造成危害，形成遠(yuǎn)期藥源性疾病，如腦血栓、心肌梗死、肺肉芽腫等。 ? 3）機器尺寸調(diào)整，軋蓋前要恰當(dāng)調(diào)整壓力強度，選擇最佳值。 因此，丁基膠塞使用過程中出現(xiàn)的 瓶壁掛水珠現(xiàn)象屬于正?，F(xiàn)象 ， 絕對不會影響藥品質(zhì)量。 丁基膠塞硅化的目的有兩個： 1. 避免膠塞在運輸過程中間由于相互磨擦而產(chǎn)生橡膠微粒 ,從而影響藥品澄明度 2. 增加膠塞滑膩程度 ,提高膠塞的上機率 丁基膠塞中硅油的安全性 1. 雖然有時我們眼睛所看到掛在瓶壁上的水珠比較大 , 其實這是由于水分子的表面張力比較大 ,非常容易在硅油周圍聚集起來 , 而真正脫落的硅油是非常少的。 ? 超濾法 ：水處理系統(tǒng)通常采用超濾膜去除工藝用水中的熱原，其孔徑只有 ～ 。 ? 注射劑制備過程中的污染包括環(huán)境潔凈度不夠、操作人員未嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)程等為注射劑污染熱原最常見的問題，應(yīng)予以重視。 熱原能被強酸、強堿所破壞，也能被強氧化劑 如：高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。 ? 熱原的性質(zhì)： 耐熱性： 一般說來，熱原在 60℃ 加熱 1小時不受影響， 100 ℃ 也不會發(fā)生熱解，在 180 ℃ 3～ 4小時， 250 ℃ 30～45分鐘或 650 ℃ 1分鐘可使熱原徹底破壞。 人員衛(wèi)生應(yīng)符合要求 。FDA不得不要求有關(guān)企業(yè)停產(chǎn)，進(jìn)行設(shè)備改造，并將其在沒有消毒保證下所生產(chǎn)的藥品全部注銷 。到 70年代，不僅在美國、在歐洲靜脈注射藥劑導(dǎo)致敗血癥的案例進(jìn)一步增多。 違反操作規(guī)程滅菌帶來的后果－－ “ 欣弗 ”事件 ? 2023年 8月 15日 ,國家食品藥品監(jiān)督管理局召開新聞發(fā)布會，通報了對安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引發(fā)的藥品不良事件調(diào)查結(jié)果：該公司 2023年 6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量 ，影響了滅菌效果。 ③ F值： 在一定滅菌溫度（ T） 下給定的 Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（ T0） 下給定的 Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間 。 ? 蒸汽的性質(zhì)：蒸汽有飽和蒸汽，濕飽和蒸汽，過熱蒸汽。注射劑在配制灌封后應(yīng)當(dāng)日滅菌。 ? 滅菌完畢停止加熱，必須使壓力逐漸降到 0，才能放出滅菌柜內(nèi)蒸汽，使滅菌柜內(nèi)的壓力和大氣壓相等后，稍稍打開滅菌柜，待 10～ 15分鐘后，再全部打開，以避免柜內(nèi)外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂，保證操作人員的安全。如果滅菌柜內(nèi)有空氣存在，則壓力表上的壓力是蒸汽與空氣二者的總壓，并非是純蒸汽的壓力，溫度達(dá)不到規(guī)定值。 ? 滅菌的目的：既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用及用藥的安全。微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒等，微生物的種類不同、滅菌方法不同，效果也不同。 ? 熱壓滅菌法：用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。 ? 清洗設(shè)備：控制膠塞清洗斗轉(zhuǎn)速與膠塞滾動幅度極為重要。 丁基膠塞的清洗 ? 清洗工藝：供應(yīng)商所提供的丁基膠塞都是經(jīng)過清洗的產(chǎn)品，在使用前，只需將膠塞適當(dāng)漂洗。 ? 4）活性劑：在橡膠中加入活性劑能增加促進(jìn)劑活性，從而減少促進(jìn)劑用量或縮短硫化時間，改善硫化膠性能的物質(zhì)。 ? 2023年 1月 1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷凍干燥注射用抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。改為現(xiàn)在的 75176。
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