注射劑制備工藝及常見(jiàn)問(wèn)題的解決辦法(文件)
【正文】 滅。 注射劑的滅菌要求 ? 必須使用飽和蒸汽。 ? 滅菌時(shí)間必須由全部藥液溫度真正達(dá)到所要求的溫度算起。細(xì)菌數(shù)越少，滅菌時(shí)間越短。但是溫度越高，藥物的分解速度加快，滅菌時(shí)間越長(zhǎng)，藥物分解得越多。 滅菌參數(shù) ① D值： 在一溫度下，殺滅 90%微生物（或殘存率為 10%）所需的滅菌時(shí)間。 ④ F0值： 在一定滅菌溫度（ T）、 Z值為 10℃ 所產(chǎn)生的滅菌效果與 121℃ 、Z值為 10℃ 所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（ min）。因此，對(duì)滅菌溫度、滅菌時(shí)間等工藝參數(shù)不得任意進(jìn)行更改，需變更時(shí)，必須進(jìn)行驗(yàn)證。在 1970年至 1973年間， FDA組成有工程師、檢驗(yàn)專家和微生物學(xué)家參加的聯(lián)合調(diào)查組，選了 4家生產(chǎn)針劑的制藥廠，對(duì)每家藥廠的設(shè)施進(jìn)行了全面的檢驗(yàn)，并對(duì) 6例敗血癥進(jìn)行了跟蹤調(diào)查靜脈注射劑所受細(xì)菌污染的情況。 定期對(duì)注射用水管道進(jìn)行消毒。真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。 水溶性 ：熱原能溶于水。注射用水貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)都會(huì)污染熱原，故應(yīng)使用新鮮注射用水 ? 從原料中帶入：容易滋長(zhǎng)微生物的藥物，如：葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。 ? 酸堿法 ：玻璃器皿、配料管道可用稀氫氧化鈉溶液處理，可將熱原破壞。 丁基膠塞使用過(guò)程的問(wèn)題－－瓶壁掛水珠 現(xiàn)象：在輸液瓶頸周圍有少量小水珠粘附在瓶壁上 ? 產(chǎn)生原因： 這是因?yàn)槎』z塞生產(chǎn)中有一道不可缺少的工序是硅化，在膠塞表面上涂有一層硅油，這些硅油在高溫高壓滅菌時(shí)會(huì)有很小一部分硅油脫落沿著瓶壁流下并粘附在瓶壁上。 3. 硅油有一定的粘性 ,所以脫落的硅油幾乎會(huì)全部粘在瓶壁上 。 ? 解決辦法： ? 1）檢查玻璃瓶口內(nèi)徑與膠塞塞頸是否配合，各自尺寸是否合理 。注意鋁合金含量成分，確保在滅菌后產(chǎn)生的氣體不將膠塞頂出鋁蓋。 2）膠塞生產(chǎn)中使用的容器、工具、抗靜電服的穿扎和暴露在外的皮屑污染膠塞。 3）在干燥時(shí)，電加熱的不銹鋼管因加熱管溫度過(guò)高，冷卻后產(chǎn)生可脫落微粒再次污染膠塞。在干燥時(shí)，轉(zhuǎn)速每分鐘不宜超過(guò) 1分鐘，并在中間停 25秒為間隔，以減少磨擦，控制微粒產(chǎn)生。 ? 檢查滅菌柜各項(xiàng)工藝參數(shù)是否到達(dá)要求。 ? 對(duì)注射用水管道、所有的配料管道進(jìn)行蒸汽消毒。 ? 解決丁基膠塞微粒超標(biāo)的辦法 ? 解決辦法 ? 屬于丁基膠塞廠家生產(chǎn)原因時(shí)，可以更換供應(yīng)商。 4）沖切模在切片時(shí)，在冠部厚度周邊產(chǎn)生鋸形齒 使用丁基膠塞后出現(xiàn)微粒超標(biāo)的原因 ? 丁基膠塞清洗不當(dāng)造成的 1）膠塞清洗和烘干的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，彈性膠塞體之間磨擦過(guò)度，增加微粒產(chǎn)生。如果質(zhì)量上不嚴(yán)格要求，大輸液中不溶性微粒很多，會(huì)對(duì)患者能造成危害，形成遠(yuǎn)期藥源性疾病，如腦血栓、心肌梗死、肺肉芽腫等。 ? 3）機(jī)器尺寸調(diào)整，軋蓋前要恰當(dāng)調(diào)整壓力強(qiáng)度，選擇最佳值。 因此，丁基膠塞使用過(guò)程中出現(xiàn)的 瓶壁掛水珠現(xiàn)象屬于正?，F(xiàn)象 ， 絕對(duì)不會(huì)影響藥品質(zhì)量。 丁基膠塞硅化的目的有兩個(gè)： 1. 避免膠塞在運(yùn)輸過(guò)程中間由于相互磨擦而產(chǎn)生橡膠微粒 ,從而影響藥品澄明度 2. 增加膠塞滑膩程度 ,提高膠塞的上機(jī)率 丁基膠塞中硅油的安全性 1. 雖然有時(shí)我們眼睛所看到掛在瓶壁上的水珠比較大 , 其實(shí)這是由于水分子的表面張力比較大 ,非常容易在硅油周圍聚集起來(lái) , 而真正脫落的硅油是非常少的。 ? 超濾法 ：水處理系統(tǒng)通常采用超濾膜去除工藝用水中的熱原，其孔徑只有 ～ 。 ? 注射劑制備過(guò)程中的污染包括環(huán)境潔凈度不夠、操作人員未嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)程等為注射劑污染熱原最常見(jiàn)的問(wèn)題，應(yīng)予以重視。 熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿所破壞，也能被強(qiáng)氧化劑 如：高錳酸鉀或過(guò)氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。 ? 熱原的性質(zhì)： 耐熱性： 一般說(shuō)來(lái)，熱原在 60℃ 加熱 1小時(shí)不受影響， 100 ℃ 也不會(huì)發(fā)生熱解，在 180 ℃ 3～ 4小時(shí)， 250 ℃ 30～45分鐘或 650 ℃ 1分鐘可使熱原徹底破壞。 人員衛(wèi)生應(yīng)符合要求 。FDA不得不要求有關(guān)企業(yè)停產(chǎn)，進(jìn)行設(shè)備改造，并將其在沒(méi)有消毒保證下所生產(chǎn)的藥品全部注銷 。到 70年代，不僅在美國(guó)、在歐洲靜脈注射藥劑導(dǎo)致敗血癥的案例進(jìn)一步增多。 違反操作規(guī)程滅菌帶來(lái)的后果－－ “ 欣弗 ”事件 ? 2023年 8月 15日 ,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，通報(bào)了對(duì)安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引發(fā)的藥品不良事件調(diào)查結(jié)果：該公司 2023年 6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量 ，影響了滅菌效果。 ③ F值： 在一定滅菌溫度（ T） 下給定的 Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（ T0） 下給定的 Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間 。 ? 蒸汽的性質(zhì)：蒸汽有飽和蒸汽，濕飽和蒸汽，過(guò)熱蒸汽。注射劑在配制灌封后應(yīng)當(dāng)日滅菌。 ? 滅菌完畢停止加熱，必須使壓力逐漸降到 0，才能放出滅菌柜內(nèi)蒸汽，使滅菌柜內(nèi)的壓力和大氣壓相等后，稍稍打開(kāi)滅菌柜，待 10～ 15分鐘后，再全部打開(kāi)，以避免柜內(nèi)外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂，保證操作人員的安全。如果滅菌柜內(nèi)有空氣存在，則壓力表上的壓力是蒸汽與空氣二者的總壓，并非是純蒸汽的壓力，溫度達(dá)不到規(guī)定值。 ? 滅菌的目的：既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用及用藥的安全。微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒等，微生物的種類不同、滅菌方法不同，效果也不同。 ? 熱壓滅菌法：用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。 ? 清洗設(shè)備：控制膠塞清洗斗轉(zhuǎn)速與膠塞滾動(dòng)幅度極為重要。 丁基膠塞的清洗 ? 清洗工藝：供應(yīng)商所提供的丁基膠塞都是經(jīng)過(guò)清洗的產(chǎn)品，在使用前，只需將膠塞適當(dāng)漂洗。 ? 4）活性劑：在橡膠中加入活性劑能增加促進(jìn)劑活性，從而減少促進(jìn)劑用量或縮短硫化時(shí)間，改善硫化膠性能的物質(zhì)。 ? 2023年 1月 1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷凍干燥注射用抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。改為現(xiàn)在的 75176。
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