【正文】 1994年我國國家科學(xué)技術(shù)委員會發(fā)布第 16號令 ，頒布 《 藥品非臨床研究質(zhì)量歸 （ 試行 ）》 標(biāo)志著我國藥品非臨床安全性研究正朝著科學(xué)化 、制度化和標(biāo)準(zhǔn)化方向發(fā)展 。 ? 3． 保證實驗設(shè)施和設(shè)備等各種實驗條件合格 ，使動物房等設(shè)施的結(jié)構(gòu)和布局 、 儀器設(shè)備的使用和保養(yǎng)等規(guī)范化 ， 為新藥安全性評價提供良好的技術(shù)保障 。 ? 其適用的試驗范圍如下： ①急性毒性試驗；②亞急性毒性試驗； ③長期毒性試驗；④生殖及其影響試驗；⑤依賴性試驗； ⑥抗原性試驗； ⑦致突性試驗； ⑧致癌性試驗； ⑨局部刺激性試驗。 三、群體藥代動力學(xué)的應(yīng)用 （ 一 ） 在常規(guī)治療監(jiān)測中的應(yīng)用 （ 二 ） 特殊生理病理病人群體分析 （ 三 ） 生物利用度研究 （四）合并用藥的定量化研究 （ 五 ） 生理模型群體分析 （六）群體藥效動力學(xué) （七）新藥開發(fā)和臨床評價 （ 八 ） 優(yōu)化個體給藥 第 3節(jié) 非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范（ GLP） ? ? 《非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范》（ good laboratory practive for nonclinical laboratory studies,GLP）制定的目的是為了確保醫(yī)藥品安全性等非臨床試驗的可靠性。 ? （ 2） 受試者為病人的代表 。 ? Sheiner 等（ 1997）首次提出非線性混合效應(yīng)模型法，及群體藥代動力學(xué)的概念，并編制面計算機(jī)程序，稱 NONMEM(nolinear mixed effect model) 計算機(jī)軟件。 以非線性最小二乘法為基本原理 ， 采用高斯牛頓迭代法 、 哈特萊方法 、 單純形法 、 阻尼最小二乘法等進(jìn)行曲線擬合 ， 可求出理想的藥代動力學(xué)參數(shù) 。零級速率是零級釋放和輸入或超大劑量用藥使酶系統(tǒng)完全處于飽和狀態(tài)時的速度特征。 ? (7) Ke， 排泄速度常數(shù) 。 ? (3) K， 消除速率常數(shù) 。 ? 8． 生理模型 生理模型是指一種比較符合藥物在體內(nèi)動態(tài)變化具體狀況的模型 ，以 “ 生理學(xué)室 ” 代替了經(jīng)典模型中的隔室 ， 這些生理學(xué)室各代表與藥物體內(nèi)分布 ? 9．藥 — 時曲線下面積（ area under concentrationtime curve,AUC）用數(shù)學(xué)方法可求算出藥時曲線下的面積，它代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。 ? 4．穩(wěn)態(tài)血藥濃度（ steadystate plasmaconcentration） 臨床用藥大都是多次給藥，多次給藥是為使藥物達(dá)到治療血藥濃度水平，并使其維持一段較長的時間。 ? 1．腎排泄 ? （ 1）腎小球濾過 ? （ 2）腎小管的主動分泌 ? （ 3）腎小管的重吸收 ? （ 4）影響腎排泄的因素 ? 2．膽汁排泄 三、藥代動力學(xué)基本概念 ? 1．半衰期（ halflife） 藥物的消除半衰期（ t/1/2）是指藥物在體內(nèi)消除一般所需的時間，或者血藥濃度降低一半所需的時間： ? 2． 生物利用度 （ bioavailability） 是藥物吸收速度與程度的一種量度 。 ? 1．灌注速率 ? 2． 膜擴(kuò)散速率 ? 3．藥物與血漿蛋白、紅細(xì)胞及組織成分的結(jié)合 （三）藥物的生物轉(zhuǎn)化 ? 藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。 二、藥物的體內(nèi)過程 ? （ 一 ） 藥物的吸收 ? 吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過程 。 （八）按照 GLP要求，在實驗和各個環(huán)節(jié)中應(yīng)制定出 SOP哪些方面內(nèi)容。 （四）掌握藥代動力學(xué)主要參數(shù)常數(shù) Ka、 Kmn、K、 Vd、 Vc、 Ke、 Km的含義。 第 2章 臨床藥物代謝動力學(xué) 提要 本章著重講述藥物在體內(nèi)過程隨時間動態(tài)量變規(guī)律的藥物代謝動力學(xué)的基本概念 、 基本原理 ， 簡介了群體藥動力學(xué)及 GLP。 ? 此頁插入表 11 （三）盲法試驗 臨床研究中盲法的應(yīng)用及其作用已得到普遍的承認(rèn)。 ? 2．均衡隨機(jī) 又稱分層隨機(jī) 其原則是先將易控且對實驗影響大的因素人為地使各組達(dá)到均衡一致。近年來，為克服投藥前后順序的差異，有人采用優(yōu)化拉丁方設(shè)計。 因此，臨床藥理學(xué)試驗中也必須遵循 Fisher提出的“重復(fù)、隨機(jī)、對照”三項基本原則。 Ⅳ 期臨床試驗的內(nèi)容應(yīng)包括： 1）擴(kuò)大臨床試驗： 針對主要適應(yīng)證進(jìn)行臨床研究，積累科學(xué)資料，對新藥的安全性有效性進(jìn)一步評價。每個中心的病例數(shù)據(jù)不得少于 20例。 其目的是確定藥物的療效適應(yīng)證及毒副反應(yīng) ， 對該藥的安全有效性作出初步評價 。 其內(nèi)容包括急性毒性 、 長期毒性 、 致突變 、 致畸 、 致癌等研究資料 。 （一）新藥臨床研究的必備條件 ? 新藥申請進(jìn)行臨床試驗前的資料包括綜述資料、藥學(xué)資料、藥理毒理資料和臨床資料四個部分，24項（申報生產(chǎn) 25項），臨床藥理研究人員在熟悉資料的基礎(chǔ)上應(yīng)做以下準(zhǔn)備工作： ? 1． 了解新藥的化學(xué)組成 、 理化特性 、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及科學(xué)的藥品質(zhì)量檢查及控制方法 。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。 3. 協(xié)助臨床研究人員制訂藥物治療的研究計劃 ， 包括 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 期臨床試驗和上市后 Ⅳ 期臨床試驗 。此外還必須要加強(qiáng)現(xiàn)有醫(yī)生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)。 ? 對藥物不良反應(yīng)實行監(jiān)察是臨床藥理單位的一項經(jīng)常性研究任務(wù) ， 也是臨床藥理研究單位協(xié)助藥品監(jiān)督部門加強(qiáng)對藥品管理和監(jiān)督的一項重要工作 。 藥品再評價工作是臨床藥理基地的一項經(jīng)常性工作 。通常包括前瞻性對比與回顧性對比。 ? 新藥臨床試驗分為 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 和 Ⅳ 期 ，新藥的臨床試驗必須有國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn) ， 由研制單位在已確定的臨床藥理研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位 。 自 80年代以來 ， 為了保障受試者的權(quán)益 ，保證臨床試驗的科學(xué)性 ， 西方發(fā)達(dá)國家先后制定 “ 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 ” （ good clinical practice， GCP） 。 ? 5．藥物相互作用（ drug