【正文】 這里所說(shuō)的 “ 少用藥 ” 并非考慮節(jié)約或經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，主要的是要盡量減少藥物對(duì)機(jī)體功能的不必要的干預(yù)和影響。 一般說(shuō)來(lái) ， 合理用藥應(yīng)考慮如下幾點(diǎn)： ， 明確用藥目的 藥物的相互作用更為復(fù)雜，既可能提高療效，對(duì)病人有利，也可能增加藥物的不良反應(yīng)，對(duì)病人造成損害。 當(dāng)然 ，這一類物質(zhì)的影響因接觸的時(shí)間 、 劑量以及方式等而有不同 ， 不可一概而論 。 嗜酒者用藥時(shí)也須考慮乙醇本身的藥理作用和乙醇對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響 。 4．聯(lián)合用藥和藥物的相互作用 聯(lián)合用藥的目的有二：①利用幾種藥物的協(xié)同作用以增強(qiáng)治療效果，有時(shí)也可因數(shù)藥協(xié)同而可以適當(dāng)減少各藥的用量以減輕各自的不良反應(yīng)；②利用各藥間某些作用的相互拮抗以糾正某些副作用。后者則用藥者有強(qiáng)烈的連續(xù)用藥欲望，和強(qiáng)迫性的用藥行為，但停止用藥時(shí)一般沒(méi)有戒斷綜合征。寄生蟲(chóng)也能產(chǎn)生抗藥性，應(yīng)用抗寄生蟲(chóng)病藥時(shí)也應(yīng)注意。抗藥菌株感染是臨床的一個(gè)棘手的問(wèn)題。少數(shù)結(jié)構(gòu)完全不同的藥物之間，如乙醇和巴比妥，也能產(chǎn)生交叉耐受。 有些藥物在連續(xù)用藥后能使機(jī)體產(chǎn)生耐受性 (tolerance)。與此相反，煙堿對(duì)大鼠的毒性則以 14時(shí)給藥為最小。因此，在用糖皮質(zhì)激素作替代療法時(shí)早晨多應(yīng)用全日劑量的 2／ 3，下午用全日劑量的 1／ 3。但另一方面，清晨時(shí)因血容量最低，因而血壓也較低，故半衰期長(zhǎng)的降血壓藥如胍乙啶在清晨時(shí)可能作用更強(qiáng)，甚至可引起體位性低血壓。呼吸道對(duì)乙酰膽堿和組胺反應(yīng)之峰值在 0時(shí)至2時(shí)之間。 時(shí)間 (辰 )藥動(dòng)學(xué) (chronopharmacokiics)的研究表明，機(jī)體在不同時(shí)辰處置藥 物的能力可有不同。 許多生物學(xué)現(xiàn)象都有時(shí)間節(jié)律性 。對(duì)此問(wèn)題請(qǐng)參閱本書(shū)第 12章。 例如 ， 結(jié)核病患者使用糖皮質(zhì)激素時(shí) ，有結(jié)核感染擴(kuò)散的危險(xiǎn)；有潰瘍病時(shí)應(yīng)用刺激性藥物(口服 )， 或應(yīng)用拮抗兒茶酚胺類藥或擴(kuò)張血管藥 ， 則能加重潰瘍病變 。強(qiáng)心苷對(duì)正常心臟和慢性心功能不全的心臟都有加強(qiáng)心收縮力的作用，但此藥對(duì)兩種情況的最終藥效卻不一樣：對(duì)正常人心臟，心輸出量并不增加，而心肌耗氧量因心縮加強(qiáng)而增多；而對(duì)功能不全的心臟則在增加心收縮力的同時(shí)能增加回心血量，因而顯著增加心輸出量。此外，高血壓病和肝硬化病人 B受體也有下調(diào)現(xiàn)象。例如，哮喘病人支氣管平滑肌上的 B受體數(shù)目減少，而且與腺苷酸環(huán)化酶的偶聯(lián)有缺陷，而 a受體的功能相對(duì)明顯，因而導(dǎo)致支氣管收縮。藥物的肝腎排泄有相互代償?shù)默F(xiàn)象。 低蛋白血癥時(shí)游離藥物比例增多 ， 也能使藥物濾過(guò)排泄增多 。 腎功能不全時(shí)往往蓄積有內(nèi)源性的有機(jī)酸類物質(zhì) ， 也能干擾弱酸類藥物的腎小管排泌 。 一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血癥可以代償性地增強(qiáng)肝藥酶活性 ， 所產(chǎn)生的影響與上述相反 。 因此 ， 在慢性肝病及肝硬化患者應(yīng)用主要由肝滅活的藥物時(shí)必須減量慎用 ， 甚至禁用 。在此類情況均應(yīng)適當(dāng)減少藥物用量。 (1)疾病對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響 ：震顫麻痹 、 胃潰瘍病 、偏頭痛 、 抑郁癥 、 創(chuàng)傷或手術(shù)后胃排空時(shí)間往往延長(zhǎng) ，因而延緩口服藥的吸收 ， 而甲狀腺功能亢進(jìn) ， 焦慮不安及皰疹性皮炎時(shí)則胃排空時(shí)間縮短 ， 但同時(shí)伴有腸蠕動(dòng)加速 ， 這就可從兩個(gè)方面影響藥物的吸收 。假如醫(yī)患關(guān)系和本人情緒的情況與此相反，則可能降低療效，甚至帶來(lái)不良后果，成為醫(yī)源性疾病的原因之一。另一方面，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者全身狀況不佳，應(yīng)激功能、免疫功能、代償調(diào)節(jié)功能均可降低，又可能影響藥物療效的發(fā)揮，而不良反應(yīng)則較多。同時(shí)，有藥酶抑制作用或藥酶誘導(dǎo)作用的藥物也能影響避孕藥的代謝消除過(guò)程，從而影響口服避孕藥的效果或引起不良反應(yīng)。 另外有一個(gè)問(wèn)題值得強(qiáng)調(diào)。女性體內(nèi)脂肪所占比例較男性為大 ， 脂溶性藥物的分布也會(huì)有所不同 。例如 ， 肝代謝某些藥物的能力可能降低 ， 腎小球?yàn)V過(guò)率和腎小管分泌功能均有所下降 ， 故應(yīng)用相同劑量的藥物時(shí)老人的血藥濃度要比青年人高 ， 半衰期則延長(zhǎng) ， 有的藥物可相差數(shù)倍 。 一、藥物方面的因素 (成藥 )問(wèn)題 二 、 機(jī)體方面的因素 不同年齡的病人對(duì)藥物的作用的反應(yīng)可能有較大的差異。 藥物作用也不例外 ， 在個(gè)體上的表現(xiàn)必然會(huì)有差異 。 八、受體學(xué)說(shuō)與臨床用藥 受體學(xué)說(shuō)不僅理論性強(qiáng) ， 在臨床用藥中也有重要實(shí)用價(jià)值 。 必須隨時(shí)關(guān)注科學(xué)在這些方面的發(fā)展 ， 并在實(shí)際用藥過(guò)程中注意觀察和考慮 。 通常情況下 ， 受體激動(dòng)藥的濃度增高時(shí) ， 受體的數(shù)目會(huì)適度減少 ， 這叫做 向下調(diào)節(jié) (下調(diào) ，down regulation)；與此相反 ， 激動(dòng)藥的濃度低于正常 ， 或者 ， 受體被拮抗藥阻斷或因其它原因被抑制時(shí)；受體的數(shù)目會(huì)適度增多 ， 這叫做 向上調(diào)節(jié) (上調(diào) ， up regulation)。 受體特異性的相對(duì)性使得許多藥物除有治療所需的作用外；同時(shí)可能出現(xiàn)副作用甚至毒性。 眾所周知 ， 有些受體各有不同的亞型 (如腎上腺素受體 )， 除去有針對(duì)該受體各亞型的選擇性激動(dòng)藥和(或 )拮抗藥之外 ， 也有一些能同時(shí)作用于該受體各亞型的無(wú)選擇性的藥物 。 資料還表明 ， 激動(dòng)藥占領(lǐng)的受體數(shù)必須達(dá)到 ，定的 ‘ 閾值之后 ， 才開(kāi)始出現(xiàn)效應(yīng) (作用 )， 也只有達(dá)到閾值之后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí)激動(dòng)藥效應(yīng) (作用 )隨之增強(qiáng)的現(xiàn)象才能成立 。 這表明受體總數(shù)是超過(guò)最大效應(yīng)時(shí)需被占領(lǐng)的受體數(shù)的 。 五 、 儲(chǔ)備受體與沉默受體 按照經(jīng)典的占領(lǐng)學(xué)說(shuō) ， 激動(dòng)藥占領(lǐng)的受體數(shù)目與其效應(yīng)強(qiáng)度成正比 。這類受體有三類配體物質(zhì)：激動(dòng)藥能與R*結(jié)合，除能激發(fā)生理效應(yīng)外，還使 R*的穩(wěn)定性增強(qiáng)，從而使動(dòng)態(tài)平衡向 R*方向移動(dòng)；反向激動(dòng)藥對(duì) R的親和力很高，與 R結(jié)合后促使動(dòng)態(tài)平衡向 R方向移動(dòng)，使 R數(shù)目增多，而 R*數(shù)目減少；實(shí)際起了拮抗藥的作用；拮抗藥則對(duì) R和 R’的親和力相同，能同等拮抗激動(dòng)藥和反向激動(dòng)藥的作用。 但可能與下述各點(diǎn)有關(guān)： ① 受體發(fā)生可逆性的修飾或構(gòu)象變化 ， 最常見(jiàn)的是受體被磷酸化 ， 由此產(chǎn)生與 G蛋白脫偶聯(lián)等現(xiàn)象； ② 膜受體與激動(dòng)藥結(jié)合后的復(fù)合物被聚集和內(nèi)吞 (intemalization)， 進(jìn)入胞漿 ， 膜上受體數(shù)目減少； ③ 受體數(shù)目下調(diào) (down regulation)， 這可能由于受體降解加速 ， 也可能由于受體生成減少所致； ④ 在 G蛋白偶聯(lián)型受體還可能由于 G蛋白降解增多 、 表達(dá)減少或 mRNA穩(wěn)定性降低等原因而致 G蛋白減少 ， 而