【正文】 時可能發(fā)生中毒癥狀 。 各種原因引起的低白蛋白血癥時血中游離藥物增多，能影響藥物作的強度，也影響藥物的分布和消除；慢性腎功能衰竭時能產(chǎn)生 “ 結(jié)合抑制因子 ” ，也能減少藥物與血漿蛋白的結(jié)合，產(chǎn)生類似影響。在此類情況均應(yīng)適當(dāng)減少藥物用量。血漿或體液 pH的改變可能影響藥物的解離程度，從而影響藥物的分布。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)有炎癥時常能減弱血腦屏障功能 ， 這對促進抗感染藥物進入中樞可能有利 ， 但也可能增強某些藥物的中樞毒性 。 肝實質(zhì)細胞受損的疾病可致某些肝藥酶減少 ， 主要由肝滅活的藥物作用會加強；肝病時常有血漿蛋白減少 ，更加重了這一影響 。 因此 ， 在慢性肝病及肝硬化患者應(yīng)用主要由肝滅活的藥物時必須減量慎用 ， 甚至禁用 。肺部急性疾患所致之低氧血癥能減弱肝藥酶的氧化代謝功能 。 休克和心衰時肝血流量減少或減慢 ， 也能減弱肝對藥物的滅活 。 對于這類病人應(yīng)用肝滅活的藥物時也須酌減用量 。 一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血癥可以代償性地增強肝藥酶活性 ， 所產(chǎn)生的影響與上述相反 。 肝藥酶活性對藥物作用的影響還有另一方面：有些藥物必須先經(jīng)肝藥酶催化的反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕褪讲拍馨l(fā)揮作用，例如，可的松和潑尼松均須先經(jīng)肝代謝將 3位酮基轉(zhuǎn)化為羥基，即轉(zhuǎn)化為氫化可的松和氫化潑尼松，才能發(fā)揮作用，在肝藥酶功能不佳時，可的松和潑尼松的作用也會減弱。一般認為，在有上述疾病時應(yīng)選用3—位為羥基的糖皮質(zhì)激素類制劑。 能使腎血流減少或損傷腎小球功能的疾病可使藥物的濾過減少 ， 也能影響腎小管的重吸收和主動排泌功能 。 腎功能不全時往往蓄積有內(nèi)源性的有機酸類物質(zhì) ， 也能干擾弱酸類藥物的腎小管排泌 。 此時主要經(jīng)腎消除的藥物 ， 如氨基苷類 ， 頭孢唑啉等的半衰期延長 ， 在應(yīng)用時必須減量 ， 腎疾病病情嚴重者應(yīng)禁用此類藥物 。酸堿平衡失調(diào)時導(dǎo)致原尿 pH改變 ， 會影響某些藥物的腎小管重吸收 ， 從而使這些藥物的排出增多或減少 。 嚴重的腎疾患如腎病綜合征時腎小球膜受損 ， 結(jié)合型的藥物也能通過 。 低蛋白血癥時游離藥物比例增多 ， 也能使藥物濾過排泄增多 。 這些影響在用藥時也須考慮 。 有些藥物經(jīng)膽道排泄。肝功能不良，心衰或休克時肝血流減少，肺疾患所致之肝缺氧等都會減少藥物的膽汁排泄。藥物的肝腎排泄有相互代償?shù)默F(xiàn)象。例如，腎功能不良病人應(yīng)用頭孢乙腈 (cefacetrile)時膽汁排泄量較腎功能正常者多；呋塞米 (furosemide)來主要由腎排泄，而腎功能不良時則膽汁排泄也增多。因此，當(dāng)病人肝腎功能均不正常時尤應(yīng)適當(dāng)減少有關(guān)藥物的劑量。 (2)疾病對機體對藥物反應(yīng)性的影響 ：某些病可以影響某些受體的數(shù)目 (密度 )和親和力的改變，從而影響藥物的作用。例如，哮喘病人支氣管平滑肌上的 B受體數(shù)目減少，而且與腺苷酸環(huán)化酶的偶聯(lián)有缺陷，而 a受體的功能相對明顯，因而導(dǎo)致支氣管收縮。應(yīng)用 B受體激動藥往往效果不佳，加用 a受體拮抗藥則可有良效。糖皮質(zhì)激素則能恢復(fù) B受體 腺苷酸環(huán)化酶 cAMPcAMP依賴性蛋白激酶系統(tǒng)功能。近年發(fā)現(xiàn)，大劑量 B受體激動藥不僅本身療效不佳，而且能拮抗內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的上述調(diào)節(jié)功能，對哮喘病人嚴重不利，因而主張將糖皮質(zhì)激素列為治療哮喘的一線藥物，而盡量不用大劑量 B受體激動藥。此外，高血壓病和肝硬化病人 B受體也有下調(diào)現(xiàn)象。敗血癥休克時糖皮質(zhì)激素受體也較正常為少，因此，必須應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素才易見效 。 疾病時機體整體調(diào)節(jié)功能狀態(tài)與正常人有一定差異，也能影響藥物的作用。 例如，解熱藥能使發(fā)熱患者體溫下降，而對正常體溫影響甚小。強心苷對正常心臟和慢性心功能不全的心臟都有加強心收縮力的作用，但此藥對兩種情況的最終藥效卻不一樣：對正常人心臟，心輸出量并不增加，而心肌耗氧量因心縮加強而增多；而對功能不全的心臟則在增加心收縮力的同時能增加回心血量，因而顯著增加心輸出量。因功能不全而擴大的心臟心室的肌張力增高，耗氧量較正常時大大提高，強心苷改善心功能后心臟回縮，室壁肌張力減少，可使心肌耗氧量顯著降低，其幅度往往超過因心縮加強而增加的耗氧量。總的結(jié)果是增強心縮力而不增加，甚至能減低心肌耗氧量 。 疾病所致機體的某些病變有時可以成為增強藥物不良反應(yīng)的因素 。 例如 ， 結(jié)核病患者使用糖皮質(zhì)激素時 ，有結(jié)核感染擴散的危險；有潰瘍病時應(yīng)用刺激性藥物(口服 )， 或應(yīng)用拮抗兒茶酚胺類藥或擴張血管藥 ， 則能加重潰瘍病變 。 、種族差異與種屬差異 藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用時，與藥效和藥物代謝動力學(xué)有關(guān)的許多大分子物質(zhì)，包括藥物作用的受體，藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中涉及的多種蛋白質(zhì)，以及藥物代謝酶等，都與遺傳密切相關(guān)。眾所周知，藥物作用有個體差異。更應(yīng)注意藥物作用的種族差異和種屬差異：動物實驗的結(jié)果不能簡單地推論到人體；西方人身上總結(jié)的資料特別是藥物劑量等，也不能簡單地搬用。對此問題請參閱本書第 12章。 三、環(huán)境條件方面的因素 不同途徑給藥時藥物吸收的程度不同 ， 吸收的速度也不同 ， 體內(nèi)過程也可能不同 ， 從而能影響藥物作用的質(zhì)和量 。 例如 ， 硫酸鎂口服時吸收甚少 ， 只起致瀉作用；注射給藥則可起抗驚厥作用 。 口服時藥物吸收后首先通過肝 ， 相當(dāng)一部分藥物被代謝而滅活 ， 叫做首過效應(yīng)；舌下給藥則藥物吸收后不經(jīng)肝而直接進入血循環(huán) ， 不經(jīng)過首過效應(yīng)；藥物吸收速率能影響血藥濃度的高低和其升高的快慢 ， 后者又間接影響藥物的分布和消除 ， 因此 ， 吸收速率可以影響藥物作用的強度和維持時間 。 許多生物學(xué)現(xiàn)象都有時間節(jié)律性 。時間生物學(xué) (chronobiology)已知 ， 從單細胞生物直到人類的生理功能活動 、 生長繁殖等的時間節(jié)律 ， 或者叫 生物周期 ， 有晝夜節(jié)律 ， 周節(jié)律 ， 月節(jié)律 ， 年節(jié)律等 。 受此類生物節(jié)律的影響 ， 藥物作用也存在節(jié)律問題 ， 時間 (時辰 )藥理學(xué) (chronopharmacology)就是研究藥物作用的時間節(jié)律問題的一門藥理學(xué)分支 。 目前研究得最多的是晝夜節(jié)律 。 時間 (辰 )藥動學(xué) (chronopharmacokiics)的研究表明，機體在不同時辰處置藥 物的能力可有不同。例如，患者口服 吲哚美辛 (消炎痛 )，如在上午 7時服藥則血藥濃度之峰值較高，約比一晝夜各時間點服藥時濃度之峰平均值高 20％，到達峰值也快；而如在下午 19時服藥，則峰濃度比 24時平均值低約 20％。二價鐵制劑則正相反， 19時服藥時吸收率較上午 7時服藥之吸收率高約一倍。 機體對藥物作用的敏感性也有時辰節(jié)律