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脂質體制備技術ppt課件-wenkub.com

2025-05-09 13:00 本頁面
   

【正文】 人們有理由相信,隨著研究的進一步深入,必 將會有更多的長循環(huán)脂質體制劑投入臨床。然而可高比例使用或選擇性降解的衍生材料并未見于報 道。 Blume等使用 這種技術合成了 PEGDSPE的羧基衍生物( COOHPEGDSPE), 將一種蛋白質(胞質素),結合到 PEG的末端,體內(nèi)試驗證實, 脂質體仍保持著長循環(huán)性,而且對靶體纖維蛋白的結合能力沒有 變化;用類似方法, Zalipsky合成了 PEGDSPE的酰肼衍生物, Maruyama合成了 PEGDSPE的馬來酰亞胺衍生物( MalPEGDSPE), 將抗體結合到脂質體 PEG的末端,同樣具有長循環(huán)性和靶向識別能 力??臻g穩(wěn)定的免疫脂質體( sterically Stabilized immunoliposome,Simmunoliposome)是一種表面結合有 特異抗體的空間穩(wěn)定脂質體,可在循環(huán)中長時間存在使得其有充 分的機會尋找靶位并與之結合而進一步提高治療指數(shù)。在人體內(nèi) 的藥動學試驗表明,長循環(huán)脂質體與游離藥物或普通脂質體相比具 有更小的血漿清除率、表觀分布容積以及更大的藥 時曲線下面積, 而且所包封的藥物在人體內(nèi)的半衰期達 45小時。它在循環(huán)中的半衰期可達幾十小時,腫瘤組織生長 時,其內(nèi)部會生長出新的血管,并且可以通過血管壁上固有的孔 隙為腫瘤組織提供其生長所需的氧和氮。 優(yōu)點:同上,同時可通過控制反應來控制負載量 缺點: 1)操作復雜 2)適用范圍窄,若藥物可參與反應,使用不便 四、現(xiàn)狀與進展 (一)長循環(huán)脂質體的靶向給藥 靶向給藥的概念是本世紀初由 Ehrlich提出的,主要是為了提 高藥物在體內(nèi)的選擇性并降低毒副作用。 三、制備方法 對于第一類長循環(huán)脂質體,制備與普通脂質體相同;而第二 類 空間穩(wěn)定脂質體則有: 常規(guī)法 將衍生化脂材料與普通脂材料混合或共溶于溶劑中,按脂質體 制備方法,如逆相蒸發(fā)法等進行,最為常用。脂質體凝聚結構從層狀轉 變到膠束狀會經(jīng)歷一個雙層平盤中間態(tài),一旦轉變?yōu)殚_放結構,其 藥物包裹能力喪失。單純 MePEG或 PEG硬脂酸不能降低 RES 對脂質體的攝取,因為這些化合物與脂質體連接很弱; PEG二棕 櫚酰甘油酯和 PEG膽固醇使脂質體循環(huán)延長的作用大于 MePEG 和 PEG硬脂酸而小于 DSPEPEG, 其較易被 HDL從脂質體中轉移 或交換出來,或與 PEG相連的鍵斷裂,使 PEG衍生物或 PEG離開 脂質體,導致脂質體被破壞而清除; DSPEPEG有兩個飽和十八 碳?;湥c脂質體連接最牢,保護作用最強,與 GMI相比, PEGDSPE除用量較少外,其優(yōu)點還表現(xiàn)在:易于合成,無毒, 無免疫原性,能使粒徑范圍較寬的脂質體循環(huán)延長,同時, DSPE PEG適用于與高或低溫相轉變的磷脂配伍,而 GMI只適用于高溫相 轉變磷脂。該模型的另一結論是 PEG在不飽和濃度 時,脂質體表面可有兩種反應活性中心,一種是未被 PEG占據(jù)的 部分,性質與普通脂質體表面相同,另一種是被 PEG占據(jù)的部分, 能阻礙修飾作用發(fā)生。 Torchilin應用計算機模擬方法,將固定在脂質體表面的聚合物空 間分布用一個三維隨機飛行模型來模擬,發(fā)展了柔順性高分子在 粒子表面的行為模型。聚合物分子柔順性 越好,聚合單元相對于鄰近單元 的運動就越獨立,這樣它可能構象的總數(shù)就越多,從一個構象轉 變?yōu)榱硪粋€構象的速率就越快,結果是水溶性使高分子所有可能 的構象分布成為一種統(tǒng)計“云”而存在。 6個水分子。 3)類脂衍生物,如吐溫 80,十八胺的聚乙二醇衍生物 從前述條件來看 1)類優(yōu)于 2) 3)類。長循環(huán)脂質體的出現(xiàn), 促進了整個脂質體領域的復興;長循環(huán)脂質體的研究,形成了脂 質體研究史上的第二高潮(八十年代末至今)。 摻入神經(jīng)節(jié)苷酯和氫化磷脂酰肌醇,其分子的親脂性部分保 留于脂質雙分子層中,親水部分伸展于外,形成空間屏障( Sterical Barrier), 阻止血中各種蛋白成分,尤其是具調理作用的成分如 補體 C3等,粘附膜表面,防止調理化,從而抑制經(jīng)典和替代免疫 途徑的啟動,避免單核吞噬細胞系統(tǒng)的吞噬。 研究者們沒有放棄努力,在提高天然磷脂純度,應用合成磷 脂、減小粒徑( SUV的 t1/2長于 LUV和 MLV), 選擇抗氧劑,制成凍 干脂質體和前體脂質體等方面進行了不懈的探索,解決了體外穩(wěn)定 性問題,由高溫相變中性磷脂(如二脂酰磷脂酰膽堿或神經(jīng)鞘磷脂) 和高比例膽固醇制成的小單室脂質體使循環(huán)時間有相當程度的延 長,成功的例子如 DaunlXome, 其機理是粒徑小,表面積小,生 溫度下,脂質體呈膠態(tài),血漿中的蛋白成分不易粘附,脂蛋白的 破壞作用和免疫調理受到抑制;研究者們從紅細胞長時間停留在 循環(huán)系統(tǒng)中得到啟發(fā),模擬其膜脂組成制備脂質體,體內(nèi)外穩(wěn)定 性大大改善,靜注后循環(huán)時間大大延長。 70年代后期至 80年代初期對脂質體的研究達到高潮 , 大量文獻發(fā)表, SEQUUS等公司先后成立。 3)空間穩(wěn)定脂質體可實現(xiàn)免疫脂質體的體內(nèi)靶向性。從廣義上講,長循環(huán)脂質體包括: 1)高溫相變中性磷脂制成的小單室脂質體 2)空間穩(wěn)定脂質體( Sterically Stablized Liposomes ,SSL)或稱隱 形脂質體 (Stealth Liposomes, SL), 后者實際上是美國脂質體技術 公司(現(xiàn)名 SEQUUS公司,已并入 ALZA公司)的商標名稱。結果 融合 消化 裂解釋藥 融合 膜體的膜與細胞膜融合,載藥入細胞內(nèi)。 一、脂質體與細胞的相互作用 吸附 在接近或低于相變溫度時,流動性低的脂質體可穩(wěn)定吸 附到培養(yǎng)的細胞表面,屬于普通物理吸附現(xiàn)象。 類脂質體的制法與脂質體相近。 Etc 二、脂質體的分離技術 透析法:注意洗滌液與脂質體混懸液應等滲 離心法 凝膠過濾法:脂質體先下,游離藥后下來 三、脂質體制備方法的評價 ( 1)載藥量 ( 2)穩(wěn)定性 ( 3)形態(tài)完整性 第五節(jié):脂質體制劑的質量評價 脂質體是一個發(fā)展中的新劑型,其質量評定標準尚在逐步完 善中,根據(jù)其特點應從下面幾個方面來進行控制。 水相 磷脂 +表面活性劑 油相 脂質體 熔融 保溫 膽固醇 該法不同有機溶劑,適合于工業(yè)生產(chǎn) for example:139— 5( 高三尖杉酯堿)脂質體制備 P118 (五)注入法 此法最早由 Deamer發(fā)表 方法: Et2O或 EtOH 類脂質 +脂溶性藥物 油相 乳勻或 攪拌 脂質體 混懸液 水相(或含水溶性藥物) 超聲 揮盡有機溶劑(有機溶劑沸點以上) Note: 乙醚注入法 乙醇注入法 (大于乙醇法) for example:唐松草新堿脂質體制備 P118 ( 六)冷凍干燥法 (七)表面活性劑處理法 本法來自重組膜技術,特別適合于類脂的混合物和包封酶及 生物分子。 一,制備方法 (一)薄膜法:又稱干膜分散法( TFV),最早由 Bamgham報道 加適量 CHCl3 薄膜干燥 方法:磷脂膜材 脂溶性藥物可加溶劑中 薄膜 干膜超聲法 緩沖液(含水溶 薄膜振蕩分散法 性藥物)振搖
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