【正文】 2. 項目人員風(fēng)險：公司項目實行項目經(jīng)理負(fù)責(zé)制，工作責(zé)任分階段考評，在不同階段按不同的比例進行獎勵，項目經(jīng)理的部分獎勵累積至項目結(jié)束，再加上公司良好的人事晉升制度及培訓(xùn)制度（根據(jù)服務(wù)年限的增加相應(yīng)增加），有效地保持了關(guān)鍵技術(shù)人員，特別是項目經(jīng)理的穩(wěn)定性及延續(xù)性；同時，在項目立項的同時，就建立了完善的原始記錄保管制度及檔案管理制度，有效地保證了所有原始記錄及技術(shù)資料及時歸檔到開發(fā)部，嚴(yán)禁私人化，從而有效地降低了因人員變動對項目帶來的影響。生活垃圾和辦公垃圾由市政垃圾填埋場統(tǒng)一進行衛(wèi)生填埋處理。本項目建設(shè)時，結(jié)合全廠的統(tǒng)一規(guī)劃，建設(shè)了一個較完善的污水處理場，以處理項目的生產(chǎn)廢水和生活污水。. 高起點、高投入、高效益、低耗能，用最小的投入獲得最大的產(chǎn)出，使用后可減少相關(guān)藥物與敷料的消耗，盡可能減少對資源的依賴于消耗，獲得更多的收益，從而推動節(jié)約型社會建設(shè)。生長因子類等活性多肽存在失活與半衰期，重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（rhbFGF）凍干制劑產(chǎn)業(yè)化及其系列制劑研發(fā)成功也將打通此類蛋白瓶頸問題。2. 本項目的社會效益. 我國是一個發(fā)展中國家，各種燒傷、燙傷、創(chuàng)傷病人以及婦科疾病、口腔疾病和糖尿病等疾病引起的慢性潰瘍的患者人數(shù)在不斷增加，創(chuàng)面的存在輕則增加病人的痛苦，影響正常的生活和工作，重則危及生命。八、 項目的經(jīng)濟效益和社會效益評述1. 本項目的經(jīng)濟效益. 凍干制劑項目達產(chǎn)后年平均銷售收入31320萬元，年均凈利潤總額8000萬元。. 鋪底流動資金根據(jù)企業(yè)現(xiàn)有生產(chǎn)狀況，本項目需要鋪底流動資金1000萬元。建造制藥車間不需要高層建筑，打造房屋地基的投入相對較少，但藥品生產(chǎn)對環(huán)境的要求非常高，藥品生產(chǎn)廠房必須達到GMP標(biāo)準(zhǔn)的各項嚴(yán)格要求。. 建設(shè)方案與建設(shè)內(nèi)容鑒于本項目產(chǎn)品開發(fā)的分布策略，本課題實施期內(nèi)主要產(chǎn)業(yè)化實施項目為重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干制劑和外用凝膠制劑，產(chǎn)業(yè)化實施地點為南海朗肽制藥有限公司。3. 產(chǎn)業(yè)化實施地點、內(nèi)容和方案. 實施地點本產(chǎn)業(yè)化項目實施地點設(shè)在廣東省佛山市南海獅山軟件科技園內(nèi)，主要為原料生產(chǎn)線和系列制劑生產(chǎn)線。生產(chǎn)基地車間可進行生物原料的生產(chǎn)和多種劑型的制造，如凍干制劑，噴霧劑，凝膠劑和小容量注射劑等，2005年被廣東省列為“省十大重點工程高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)工程項目”，同時也被列入2005年“國家重點新產(chǎn)品計劃”。2. 成果轉(zhuǎn)化模式產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合，建立集“研發(fā)、工程驗證和產(chǎn)業(yè)化”一體化的產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟，加速項目成果的快速轉(zhuǎn)化與產(chǎn)業(yè)化實施。（3）國內(nèi)人源bFGF生產(chǎn)者僅兩家生產(chǎn)；按現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法，人源bFGF凝膠劑、外用溶液劑、滴眼液僅此一家。定價過低，可持續(xù)發(fā)展動力不足。細(xì)分市場操作，重點極其突出，重視學(xué)術(shù)推廣，產(chǎn)品使用方便。通過以上數(shù)據(jù)可分析出。去掉折舊、攤銷等費用，預(yù)計每月新增三項費用15萬元左右。其中以最快上市的重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子外用凝膠劑（包括兩個規(guī)格：30000IU/支、15000IU/支）為例進行分析如下：. 產(chǎn)品原輔材料和動力成本：以本項目生產(chǎn)所需原輔材料為基礎(chǔ)，在計算期內(nèi)按不變價格計算產(chǎn)品原輔材料和動力成本如下表：發(fā)酵純化定額表標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)出：400mg名稱計量單位規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)用量標(biāo)準(zhǔn)單價總價蛋白胨g5005255酵母粉g5005135葡萄糖g5001200氯化鈉g500800Na2HPO4g500200NaH2PO4g50050HCLml500506NaOHg5002508(NH4)2HPO4g500180MgSO4g5001009K2HPO4g500300NH4CLg50010EDTANa2g2504018IPTGg506000氨芐青霉素g10250消泡劑ml50020硫酸銨g50050硫酸鈉g500509CM膠g5004800肝素膠g500521170合計制劑定額表規(guī)格：30000IU 　　　　　 標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)出：2000支名稱計量單位規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)用量標(biāo)準(zhǔn)單價總價原液mg135卡波姆g1000800420肝素鈉mg270甘露醇g25000200600氯化鈉g500200Na2HPO4g50020NaH2PO4g5005鋁管個12260標(biāo)簽張12260內(nèi)托個12200小盒個12200說明書張12200中盒個1220大箱個121一次性手套雙501045合計由上可知，每支產(chǎn)品（30000IU）。2. 產(chǎn)品市場供應(yīng)預(yù)測目前，國內(nèi)僅有四個廠家生產(chǎn)堿性成纖維細(xì)胞生長因子，其中珠海億勝、長春長生的產(chǎn)品為牛源化的堿性成纖維細(xì)胞生長因子，本項目和北京雙鷺的產(chǎn)品是人源化的堿性成纖維細(xì)胞生長因子。因此，在實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化發(fā)展后，產(chǎn)品的市場潛力將更加巨大。. 角膜修復(fù)市場隨著我國人口老齡化的來臨及電腦、網(wǎng)絡(luò)的普及，我國眼病發(fā)病率呈上升態(tài)勢，眼科藥物使用率已經(jīng)達到28％。由此可見，我國對創(chuàng)傷、創(chuàng)面潰瘍治療藥物的需求量是巨大的。潛在消費者人數(shù)估計：13（億人）8‰10% =104萬人，（其中8‰為發(fā)病率中位數(shù)，10%為住院及其他治療方式下可能為難愈性創(chuàng)面患者的估計比率）。（3） 糖尿病性難愈性潰瘍創(chuàng)面?？剖袌觯?005～2009年的全國抽樣調(diào)查表明，％，近年來已經(jīng)上升到5%左右。潛在消費者人數(shù)估計：13（億人）30%50%% =1025萬人，（其中30%為消費能力較高的城鎮(zhèn)居民，50%為女性比例，%為發(fā)病率）。我國人口眾多，每年各種婦科病、口腔病、糖尿病等疾病引起的慢性潰瘍的患者以及燒傷、創(chuàng)傷病人多達8399萬人以上。項目實施組長負(fù)責(zé)制，在課題組長的統(tǒng)籌下，合作四方成立項目實施委員會以及經(jīng)費使用和監(jiān)督管理委員會，各參與單位指定1名項目負(fù)責(zé)人和1名專項財務(wù)負(fù)責(zé)人。同時，學(xué)校要求課題負(fù)責(zé)人不管是因主觀或客觀原因所致的研究進展緩慢，都應(yīng)該與相關(guān)學(xué)院及學(xué)校的同志反映情況，并一起想辦法克服困難、保質(zhì)保量按時結(jié)項。在科技項目管理方面，相關(guān)業(yè)務(wù)處室所提倡的是尊重、理解、激勵與耐心的服務(wù)意識，尊重科研人員的思想意識，注重管理人員和科研人員的相互間溝通，避免冷漠的、生硬的照搬條例。五、 管理團隊水平1. 管理層水平項目承擔(dān)主體管理層均具有碩士以上學(xué)歷，具備生物醫(yī)藥專業(yè)及經(jīng)濟學(xué)背景，并在國內(nèi)大型醫(yī)藥制藥企業(yè)擔(dān)任管理工作，積累了豐富的醫(yī)藥企業(yè)管理經(jīng)驗。截止至2009年6月30日，公司已生產(chǎn)外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子80萬支，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，成品一次檢驗合格率達100%，原液一次檢驗合格率為99%，據(jù)正在進行考察的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。在朗肽公司2年多的發(fā)展歷程中，付廷靈先生均負(fù)主要經(jīng)營責(zé)任，組織人員在較短的時間內(nèi)完成了企業(yè)的籌建，藥品生產(chǎn)許可證申報和GMP認(rèn)證等關(guān)系企業(yè)生存的資格申報和認(rèn)證工作，并順利獲得相關(guān)證件，確保企業(yè)快速進入正常營運軌道。 3. 項目骨干及分工姓名年齡職稱分工所在單位李校堃46教授技術(shù)總監(jiān)溫州醫(yī)學(xué)院黃亞東39副研究員藥理藥效等臨床前研究暨南大學(xué)付廷靈45高級工程師生產(chǎn)及GMP車間管理南海朗肽制藥有限公司黃啟斌37中級工程師臨床試驗、報批南海朗肽制藥有限公司劉罕奇38中級工程師成員，中試、生產(chǎn)南海朗肽制藥有限公司曲紅艷38中級工程師成員，質(zhì)量控制南海朗肽制藥有限公司李帝興30助理工程師成員，中試、生產(chǎn)南海朗肽制藥有限公司張元方28助理工程師成員，中試、生產(chǎn)南海朗肽制藥有限公司項目總負(fù)責(zé)人：李校堃：男，46歲，醫(yī)學(xué)博士，“長江學(xué)者”特聘教授，國家百千萬人才、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才、省有突出貢獻中青年專家，享受國務(wù)院特殊津貼，廣東暨大基因藥物工程研究中心有限公司首席科學(xué)家。核心研究團隊目前有高級職稱37人:其中特聘院士2人；教育部“長江學(xué)者”1人；“新世紀(jì)百千萬人才工程”國家級人選2人；“新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計劃”獲得者3人；博導(dǎo)16人；碩士導(dǎo)師21人。新生產(chǎn)基地可進行多種生物原料的生產(chǎn)和多種劑型的制造，如凍干制劑，噴霧劑，凝膠劑，滴眼劑，膜劑和小容量注射劑等，總產(chǎn)量可達年產(chǎn)800萬支外用重組成纖維細(xì)胞生長因子及相關(guān)系列產(chǎn)品。截止至2009年6月30日，公司已生產(chǎn)外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子80萬支，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，成品一次檢驗合格率達100%，原液一次檢驗合格率為99%，據(jù)正在進行考察的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。鑒于角膜損傷修復(fù)后透光率的大小間接反應(yīng)角膜的修復(fù)情況，損傷修復(fù)后角膜上皮細(xì)胞數(shù)量反應(yīng)角膜細(xì)胞的再生水平，本項目藥效學(xué)評價中建立了三個科學(xué)可行的定量評價指標(biāo)：角膜透光率OD值，MTT方法檢測角膜上皮細(xì)胞數(shù)量，角膜損傷斑面積。蛋白質(zhì)類滴眼液的研制，關(guān)鍵是解決這類藥物的穩(wěn)定性問題，在一定溶液條件下，rhbFGF分子中Met、Cys、His、Trp及Tyr的某些基團與各種活潑氧具有很高的反應(yīng)性易受到氧化，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)的活性下降，容易發(fā)生水不溶性聚集而沉淀。外用溶液是在加入可與FGF特異結(jié)合的肝素，以增強FGF與受體的結(jié)合能力，并增強對酸、堿、熱等因素的抗性，同時，加入生物活性保護劑海藻糖，從而實現(xiàn)FGF的液體保存狀態(tài)，減少了復(fù)溶過程可能的污染，成本更低，使用更安全。rhbFGF凝膠劑處方中的卡波姆和透明質(zhì)酸的合理配比使其兼具緩釋和保濕功能；凝膠劑加入可與bFGF特異結(jié)合的肝素，以增強bFGF與受體的結(jié)合能力，并增強對酸、堿、熱等因素的抗性，加入肝素后，生物學(xué)活性提高至少2倍，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；脂質(zhì)體主要由天然磷脂和膽固醇組成，進入體內(nèi)后可被生物降解，不會積累在體內(nèi)，且免疫原性小。三、 項目技術(shù)路線1. 技術(shù)總路線從人血細(xì)胞提取mRNA 反轉(zhuǎn)錄PCRbFGF基因 分子克隆技術(shù)構(gòu)建基因工程菌株 發(fā)酵生產(chǎn) 分離純化rhbFGF原料 保護劑 rhbFGF外用凝膠、外用溶液、滴眼液 真空凍干rhbFGF凍干制劑成品2. 關(guān)鍵技術(shù)及創(chuàng)新點分析. 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（rhbFGF）產(chǎn)業(yè)化重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（rhbFGF）產(chǎn)業(yè)化需要解決的首要問題是原料來源，本項目通過優(yōu)化發(fā)酵工藝和純化工藝，使得目的蛋白重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子的表達量大大提高至100mg/L，已經(jīng)達到國內(nèi)外領(lǐng)先水平，保證了產(chǎn)業(yè)化及后續(xù)制劑開發(fā)的原料來源問題；其次，通過優(yōu)化凍干工藝，使得重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干制劑的水分在3%以下，既保證了重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子的活性穩(wěn)定性，又保證了凍干粉的外觀形狀。. 2009年7月至2011年7月，完成重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子凝膠劑的臨床試驗。. 獲得重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子外用凝膠的生產(chǎn)批件。5. 項目的技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo). 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子產(chǎn)業(yè)化的主要技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)和水平目的蛋白表達率將在20~30%之間，產(chǎn)量可達每升培養(yǎng)物80~100mg，目的蛋白收率可達50%，純度≥98%，比活性≥1106IU/mg；凍干收率達95%以上，技術(shù)水平可達國內(nèi)先進。. 重組蛋白是人源化的基因表達產(chǎn)物，與人體100%同源，應(yīng)用于人體具有免疫原性和致敏性低等優(yōu)點。（2）采用大腸桿菌溫控表達系統(tǒng)生產(chǎn)，與第一代采用IPTG誘導(dǎo)型表達載體相比，大大降低了生產(chǎn)成本，具有極強的市場競爭力。局部外用未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用，對人體各器官系統(tǒng)功能無損害。bFGF對血管的形成、分化具有重要的誘導(dǎo)作用，因此它又可開發(fā)為保健品添加劑。1985年Esch，1986年GimenezGallego分別確定堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）和酸性成纖維細(xì)胞生長因子（aFGF）的氨基酸順序。同時，在實現(xiàn)外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子產(chǎn)業(yè)化的過程中，以外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子為核心，研究開發(fā)出一系列的新劑型，為本項目的后續(xù)發(fā)展奠定了堅實的基礎(chǔ)。4. 項目的技術(shù)特色和水平. 成果來源及知識產(chǎn)權(quán)情況重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子是國家一類新藥，由北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司和暨南大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)研發(fā)中心共同研制，并取得多項國家專利和國際專利。. 重點解決的技術(shù)關(guān)鍵問題. 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（rhbFGF）新劑型開發(fā)中若保護劑選擇不當(dāng)，經(jīng)常會出現(xiàn)主藥活性喪失或無法檢測或刺激性大等問題，所以蛋白活性保護、檢測方法靈敏度與特異性問題尚需優(yōu)化。. 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（rhbFGF）外用溶液的研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點. 主要研究內(nèi)容. 外用溶液的處方：采用MTT法分別考察所用輔料、試劑對rhbFGF的穩(wěn)定性和生物活性的影響；采用正交及均勻設(shè)計考察藥效成分與輔料之間的協(xié)同性研究。. 滴眼液的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制：通過試驗確定常規(guī)制備方法是否能滿足滴眼劑外觀形狀的要求；采用澄明度檢測儀檢測