【正文】 214。 第十三章 免疫毒理學(xué)外源性化學(xué)物質(zhì)對(duì)免疫系統(tǒng)的影響：外源性化學(xué)物質(zhì)對(duì)免疫系統(tǒng)的影響表現(xiàn)在三個(gè)方面，即免疫抑制、超敏反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)。 三、 危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) (risk assessment)危險(xiǎn)度(risk)：是指在特定條件下，因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機(jī)體損傷、發(fā)生疾病，甚至死亡的預(yù)期概率。遺傳毒性試驗(yàn)包括原核細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、真核細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、微核試驗(yàn)或骨髓細(xì)胞染色體畸變分析等，需要幾個(gè)試驗(yàn)成組使用，以便觀察不同的遺傳學(xué)終點(diǎn)，提高預(yù)測(cè)遺傳危害和致癌危害的可靠性。安全性（safety）：即在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群不引起健康有害作用的實(shí)際確定性。 母體畸胎出現(xiàn)率:即出現(xiàn)畸形胎仔的母體在妊娠母體總數(shù)中所占的百分率。 活產(chǎn)幼仔平均畸形出現(xiàn)數(shù):即根據(jù)出現(xiàn)的畸形總數(shù)，計(jì)算每個(gè)活產(chǎn)幼仔出現(xiàn)的畸形平均數(shù)。（不具有特定致畸作用機(jī)理，但可破壞母體正常生理穩(wěn)態(tài)。 胚胎或胎仔致死作用 :某些外源化學(xué)物在一定劑量范圍內(nèi)，可在胚胎或胎仔發(fā)育期間對(duì)胚胎或胎仔具有損害作用，并使其死亡。表現(xiàn)為：胚胎期染毒而出現(xiàn)畸胎、生長(zhǎng)遲緩、著床數(shù)減少和吸收胎，也偶有晚死胎 發(fā)育毒性(developmental toxicity)指出生前經(jīng)父體和(或)母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達(dá)成體之前出現(xiàn)的有害作用。 畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。（二）DNA修復(fù)與化學(xué)致癌：正確修復(fù)：受損的DNA完全回復(fù)原有的結(jié)構(gòu)與功能，不發(fā)生突變； 錯(cuò)誤修復(fù)：經(jīng)修復(fù)的DNA部分仍可能在結(jié)構(gòu)和功能上存在缺陷，細(xì)胞雖 能生存，但出現(xiàn)突變。進(jìn)展階段的主要特征 M 不可逆； M 核型不穩(wěn)性性導(dǎo)致細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變； M 有可測(cè)定的和/或形態(tài)學(xué)可描述的細(xì)胞基因組的改變；M 進(jìn)展的早期階段，已改變的細(xì)胞對(duì)環(huán)境因素敏感；M 可見良性和/或惡性腫瘤； M 促進(jìn)展劑可使已促長(zhǎng)的細(xì)胞進(jìn)入該階段； M 可以發(fā)生自發(fā)的進(jìn)展作用。其主要可檢出DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑。(二)微核試驗(yàn): 微核(Micronucleus ，MN)的產(chǎn)生與染色體損傷有關(guān)ⅰ微核是指位于生物細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中獨(dú)立于主核，直徑小于主核1／2O～1／3，完全與主核分開的圓形或橢圓形的微小核。④應(yīng)包括生殖細(xì)胞和體細(xì)胞。 遺傳學(xué)終點(diǎn)分為4類：① DNA原始損傷(形成加合物，斷裂，交聯(lián))；②基因突變；③ 染色體畸變；④染色體組畸變。3. DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)物(DNAProtein crosslinks，DPC)形成 ：它是致突變物對(duì)生物大分子物質(zhì)的一種重要的遺傳損害，也是一種穩(wěn)定的共價(jià)結(jié)合物。 鳥嘌呤的N7位發(fā)生烷化后可導(dǎo)致鳥嘌呤從 DNA鏈上脫落，稱為脫嘌呤作用，致使在該位 點(diǎn)上出現(xiàn)空缺，形成AP位點(diǎn)；偶然在復(fù)制時(shí)，隨機(jī)配一個(gè)堿基，導(dǎo)致轉(zhuǎn)換或顛換；多功能烷化劑，導(dǎo)致染色體或染色單體斷裂。簡(jiǎn)單地說(shuō)，突變的發(fā)生及其過(guò)程即為致突變作用。正規(guī)的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)一般要求在經(jīng)GLP認(rèn)證的科研單位進(jìn)行。參加實(shí)驗(yàn)人員必須經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的人員，尤其是對(duì)每天灌胃或靜脈給藥等風(fēng)險(xiǎn)較大的操作，應(yīng)排除一切出現(xiàn)操作失誤的可能性。 以亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)所提供的毒效應(yīng)和靶器官為基礎(chǔ)，優(yōu)先其篩選出來(lái)的敏感或特異性指標(biāo)。178。 根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求和動(dòng)物物種。 染毒途徑和人類實(shí)際接觸相似的途徑178。 ①系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查臟器系數(shù) (稱臟/體比值)：是指某個(gè)臟器的濕重與單位體重的比值，通常以100g體重計(jì)。178。 工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長(zhǎng)至8h。 亞慢性毒性試驗(yàn)每日染毒的時(shí)間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食178。 經(jīng)口染毒途徑：灌胃法、喂飼法、膠囊法178。178?！鸺毙远拘栽囼?yàn)常用 大鼠、小鼠、狗○亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)常用 大鼠、狗○皮膚刺激試驗(yàn)和致敏試驗(yàn)常用 兔 豚鼠○眼刺激試驗(yàn)常用 兔○遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)多用 小鼠○致畸試驗(yàn)常用 大鼠、小鼠和兔○致癌試驗(yàn)常用 大鼠和小鼠○遲發(fā)性神經(jīng)毒性試驗(yàn)常用 母雞178。 了解毒性作用的可逆性及毒性機(jī)制178。 劑量反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系 NOAEL和LOAEL，安全限量參考值。第三節(jié) 短期、亞慢性和慢性毒性作用短期重復(fù)劑量毒性作用：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)接觸外源性化學(xué)物14－30天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。經(jīng)皮膚染毒程序 給予受試物前24h，確定受試部位 　　　　　　　　　　｜ 機(jī)械或化學(xué)脫毛 面積10%～15%體表面積 　　　　?。? 檢查去毛部位有無(wú)異?，F(xiàn)象 　　　　　　　　｜ 單位體重相同容積染毒，接觸時(shí)間與人實(shí)際接觸該化學(xué)物的時(shí)間相仿（4）注射染毒 對(duì)注射藥品或需作比較毒性觀察的藥品進(jìn)行毒性試驗(yàn)以及某些毒作用機(jī)制　　　　　和毒代謝動(dòng)力學(xué)研究中采用。二、急性毒性試驗(yàn)方法的要點(diǎn)（二）急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則（1）經(jīng)口(胃腸道、灌胃)染毒： ? 空腹 ? 灌胃后23 h復(fù)食 ? 灌胃的體積不超過(guò)體重的12％：小鼠為 ；；家兔為10ml/2kg體重，狗不超過(guò)50ml/10kg 。（二）急性毒性試驗(yàn)的目的測(cè)試和求出毒物的致死劑量以及其他的急性毒性參數(shù)，通常以LD50為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50值進(jìn)行急性毒性分級(jí)。 解毒（detoxication)：消除終毒物或阻止終毒物生成的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程； 在某些情況下，解毒可能與中毒競(jìng)爭(zhēng)同一外源化學(xué)物。 增毒（toxication)或代謝活化：外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為終毒物的過(guò)程稱為增毒。（CO、鉛…） (1) 物質(zhì)蓄積（DDT存于脂肪，毒性在神經(jīng)）(2) 功能蓄積（百草枯存于肺，引起肺水腫） 1 排泄的主要途徑：經(jīng)腎臟隨尿液排出；糞便排出； 經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出；其他途徑。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport) ：外源化學(xué)物在載體的參與下，逆濃度梯度通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程 。 毒物動(dòng)力學(xué) (toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的數(shù)量在ADME過(guò)程中隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律。 第三章 外源毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化 生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）：是指在ADME這四個(gè)過(guò)程中，外源毒物的吸收、分布和排泄過(guò)程，即都是外源毒物穿透生物膜的過(guò)程，且其本身的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)不發(fā)生變化?；瘜W(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。劑量反應(yīng)關(guān)系是受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。劑量－效應(yīng)關(guān)系（ doseeffect relationship ），現(xiàn)稱劑量量反應(yīng)關(guān)系（graded doseresponse relationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的