【正文】 第四節(jié) 生物藥物常用的定量分析法 酶法： 通常包括兩種類型： 一種是酶活力測(cè)定法，另一種是酶分析法； 電泳法： 在電解質(zhì)溶液中，帶電粒子或離子在電場(chǎng)作用下，以不同的速率向其所帶電荷相反的方向遷移，基于溶質(zhì)在電場(chǎng)中的遷移速率不同，達(dá)到分離的目的 理化檢測(cè)法： 包括重量分析法、滴定分析法、分光光度法、高效液相色譜法等。 ? 歐洲藥典 簡稱 ，現(xiàn)行版為第 Ⅳ 版 (2022年 )。這些藥典無疑對(duì)世界醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)交流和國際貿(mào)易有極大促進(jìn)作用。 地方藥品標(biāo)準(zhǔn)： 藥典與部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)所收載的品種，往往不能完全滿足各地區(qū)對(duì)藥品生產(chǎn)、銷售、使用和管理的需要。 ? 《 太平惠民和劑局方 》 是我國第一部官方頒布的成方規(guī)范。由國家組織的藥典委員會(huì)編寫，并由政府頒布實(shí)施，具有法律的約束力。 三、 生物藥物質(zhì)量的評(píng)價(jià) 一、生物藥物質(zhì)量檢驗(yàn)的程序與方法 基本程序： 取樣 → 鑒別 → 檢查 → 含量測(cè)定 → 寫出檢驗(yàn)報(bào)告 取樣： 藥物的鑒別試驗(yàn)： 藥物的雜質(zhì)檢查： 藥物的安全性檢查： 藥物含量（效價(jià)）測(cè)定： 檢驗(yàn)報(bào)告的書寫： 二、藥物的 ADME A表示吸收（ absorption）； D表示分布（ distribution）； M表示代謝（ metabolism）； E表示代謝（ excretion）。 ?提供一切必要的裝備，包括：經(jīng)過培訓(xùn)在合適人員；合適的設(shè)備及維修服務(wù)；正確的材料、容器標(biāo)簽； 經(jīng)過批準(zhǔn)的方法；合適的儲(chǔ)存及運(yùn)輸。 ?藥品是用于疾病的預(yù)防和治療為目的，多數(shù)是給病人使用的，同正常人比較病人身體較弱，抵抗力不強(qiáng)，對(duì)藥品的質(zhì)量要求較高。 ?藥品臨床試驗(yàn)是指在任何人體（病人或健康的志愿者）進(jìn)行的藥品系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用及不良反應(yīng)等。 三、新藥研究申請(qǐng) （ Investigational New Drug Application, IND) ? 遞交申請(qǐng)（臨床研究方案） ? SFDA(或其他）審核 ? 發(fā)補(bǔ)、獲得臨床批件 病例數(shù) 時(shí)間 目的 階段成功率（ %） I期臨床 20~100 幾個(gè)月 安全性為主 45 II期臨床 幾百 幾個(gè)月到 2年 某些短期安全性 主要是有效性 30 III期臨床 幾百 ~幾千 1~4年 安全性、有效性 和劑量 5~10 四、臨床試驗(yàn) +臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充 表： 臨床試驗(yàn)的分期 NOTE:平均 20個(gè)候選藥物中的 1個(gè)最終被批準(zhǔn)上市（參考： FDA consumer， 1987； 21： 12） 臨床前研究的繼續(xù)（補(bǔ)充） ? 長期動(dòng)物毒性 ? 產(chǎn)品處方 (在 II期臨床試驗(yàn)期間作最后的制劑處方優(yōu)化） ? 生產(chǎn)和控制 ? 包裝和標(biāo)簽設(shè)計(jì) 五、新藥申請(qǐng)（ NDA） ? 在臨床前和臨床研究完成以后 ,可以提交新藥 申請(qǐng) (NDA)以求獲準(zhǔn)上市新產(chǎn)品。 ? 目的： – 藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑 – 藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時(shí)間 – 藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級(jí)和次組位點(diǎn)及機(jī)理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。 計(jì)錄指標(biāo)： 孕鼠重、黃體數(shù)、死胎數(shù)、活胎數(shù)、活胎重、性別、外觀、 1/2胎仔作內(nèi)臟檢查， 1/2胎仔作骨骼檢查。 孕后雌鼠繼續(xù)給藥至多數(shù)器官形成期 。 致突變?cè)囼?yàn) 4872h 哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn) 中國倉鼠肺細(xì)胞 樣品（溶媒，陽性藥） 染色體畸變率 陰性對(duì)照 結(jié)果判定： （ 1）受試物誘發(fā)的染色體畸變數(shù)的增加劑量相關(guān)。 動(dòng)物： 樣品： 方法：試驗(yàn)分組： 對(duì)照組 、 低 、 中 、 高劑量 動(dòng)物數(shù)： 給藥方法： 檢測(cè)指標(biāo)： 一般觀察 、 血液學(xué) 、 血液生化 、 尿液 、 系統(tǒng)尸解 、 組織病理學(xué) 、心電圖 （ 只對(duì)犬 ） 、 其它； 恢復(fù)性觀察 資料整理 大鼠、犬長期毒性試驗(yàn) 目 的： 觀察動(dòng)物皮膚接觸受試物后所產(chǎn)生的刺激 反應(yīng)情況 。 主要觀察指標(biāo)： 精神神經(jīng)系統(tǒng) 心血管系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng) 其它 一般藥理學(xué)研究 目的： 觀察受試樣品一次給予動(dòng)物后所引起的毒性 反應(yīng)和死亡情況 。 ? 參入范圍 需要應(yīng)用于新藥開發(fā)的生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動(dòng)力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家等參與共同完成。 H S C H2C H C OC H3N C O O H巰 甲 丙 脯 酸( C a p t o p r i l )N C O O HC H2C H2C H N HC O O C2H5C H C OC H3N C O O HC H2C H2C H N HC O O HC H C OC H3N C O O HC H2C H2C H N HC O O C2H5C H C OC H3HH苯 丁 酯 脯 酸( E n a l a p r i l ) M K 4 2 1苯 丁 羧 脯 酸 ( M K 4 2 2 )苯 丁 酯 環(huán) 脯 酸 ( H O E 4 9 8 ) 主要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu) HH7C3O H2C H2C O O CN O2NHH3C C H3C O O C H2C H2O C3H7 尼 魯 的 平 （ N i l u d i p i n e ）N O2NHH3C O O C C O O C H3H3C C H3H硝 苯 吡 啶 （ N i f o d i p i n e ） 尼 魯 的 平 （ N i m o d i p i n e ）