生物制藥工藝學(xué)第二章緒論-文庫吧
2025-01-03 02:16 本頁面
【正文】 （五）微生物 抗生素來源于微生物，一般來說，抗生素是微生物的次級代謝產(chǎn)物，是利用發(fā)酵工程生產(chǎn)的一類主要用于治療感染性疾病的藥物。抗生素是生物在其生命活動(dòng)過程中產(chǎn)生的（或并用化學(xué)、生物或生物化學(xué)方法衍生的）、在低濃度下能選擇性抑制他種生物機(jī)能的化學(xué)物質(zhì)。 （一） β內(nèi)酰胺類： 青霉素類和 頭孢 菌素類的分子結(jié)構(gòu)中含有 β內(nèi)酰胺環(huán)。 （二）氨基糖甙類： 包括鏈霉素、 慶大霉素 、卡那霉素、妥布霉素、 丁胺卡那霉素 、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。 （三）四環(huán)素類： 包括 四環(huán)素 、 土霉素 、 金霉素 及 強(qiáng)力霉素 等。 （四）氯霉素類： 包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大環(huán)內(nèi)脂類： 臨床常用的有紅霉素、 白霉素 、無味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等、 阿奇霉素 。 在治療上， 大多數(shù)革蘭氏陽性菌都對青霉素敏感 （結(jié)核桿菌對青霉素不敏感）；而 革蘭氏陰性菌則對 青霉素不敏感（但奈瑟氏菌中的流行性腦膜炎雙球菌和淋病雙球菌對青霉素敏感）， 而對鏈霉素、氯霉素等敏感 。所以首先區(qū)分病原菌是革蘭氏陽性菌還是陰性菌，在選擇抗生素方面意義重大。 常見的革蘭氏陽性菌有： 葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等； 常見的革蘭氏陰性菌有： 痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、百日咳桿菌、霍亂弧菌及腦膜炎雙球菌等。 革蘭氏染色法 五、生物制藥的發(fā)展歷程 天然生物材料的提取制藥 發(fā)酵工程制藥 酶工程制藥 細(xì)胞工程制藥 基因工程制藥 六、生物藥物研究新進(jìn)展 ?與疾病相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn) HGP ?新型疫苗的研制 ?與血管發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞生長因子的研制 ?基因工程活性肽的生產(chǎn) ?蛋白質(zhì)工程藥物的開發(fā) ?新的高效表達(dá)系統(tǒng) ?新劑型研究 ?其他 生物藥物特性 藥理學(xué)特性 原料的生物學(xué)特性 生產(chǎn)制備的特殊性 檢驗(yàn)的特殊性 制劑要求的特殊性 保藏及運(yùn)輸?shù)奶厥庑? 生物藥物的質(zhì)量管理與控制 生化藥物：熱源檢查、過敏試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)等 第二章 生物藥物的質(zhì)量管理與控制 一、 新藥研究開發(fā)的主要過程 二、 生物藥物的科學(xué)管理 三、 生物藥物質(zhì)量的評價(jià) 四、 藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 五、 常用定量分析法 六、 基因工程藥物質(zhì)量控制 高風(fēng)險(xiǎn)的研發(fā)過程 1 – 2個(gè)產(chǎn)品 研發(fā)一個(gè)新藥平均需 1215 年 , 8億美元 發(fā)現(xiàn) 探索性研究 想法 藥品 12 15 年 充分性研究 I期臨床試驗(yàn) II 期臨床試驗(yàn) III 期臨床試驗(yàn) 0 5 10 臨床前藥理學(xué) 臨床前安全性 篩選數(shù)百萬的化合物 臨床藥理學(xué) amp。安全性 新藥研發(fā)的六個(gè)主要步驟 ? 一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立 ? 二、臨床前研究 ? 三、研究新藥申請（ IND，即申請臨床試驗(yàn)） ? 四、臨床試驗(yàn) +臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充 ? 五、新藥申請（ NDA） ? 六、上市及監(jiān)測 一、新藥研究開發(fā)主要過程 發(fā)現(xiàn)新藥的途徑 ? 定向篩選： 設(shè)計(jì)某一特定的疾病模型或觀察指標(biāo)；設(shè)計(jì)、合成一定結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行篩選； ? 廣泛篩選： 有目的、有針對性的對大量樣品進(jìn)行廣泛的活性篩選，以供進(jìn)一步研究，如化學(xué)藥物所用的高通量篩選、生物菌株等的廣泛篩選等； ? 一藥多篩： 建立模擬人類疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，即篩選系統(tǒng)，對每樣品進(jìn)行系統(tǒng)篩選； ? 藥效關(guān)系研究： 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似或立體結(jié)構(gòu)相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。 （圖 11， 12）； ? 新方法、新技術(shù)： 評價(jià)生物活性的新方法、新技術(shù)，對于發(fā)現(xiàn)新的活性物質(zhì)致關(guān)重要；如對高通量篩選的反思、對現(xiàn)有評價(jià)思路的反思和發(fā)展（藥效、藥代效果甚至制劑方法等的綜合考量）； ? 偶然發(fā)現(xiàn)。 建立在大量的研發(fā)工作和細(xì)心全面的總結(jié)的基礎(chǔ)上，如 “ 偉哥 ” 的發(fā)現(xiàn)。 H S C H2C H C OC H3N C O O H巰 甲 丙 脯 酸( C a p t o p r i l )N C O O HC H2C H2C H N HC O O C2H5C H C OC H3N C O O HC H2C H2C H N HC O O HC H C OC H3N C O O HC H2C H2C H N HC O O C2H5C H C OC H3HH苯 丁 酯 脯 酸( E n a l a p r i l ) M K 4 2 1苯 丁 羧 脯 酸 ( M K 4 2 2 )苯 丁 酯 環(huán) 脯 酸 ( H O E 4 9 8 ) 主要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu) HH7C3O H2C H2C O O CN O2NHH3C C H3C O O C H2C H2O C3H7 尼 魯 的 平 （ N i l u d i p i n e ）N O2NHH3C O O C C O O C H3H3C C H3H硝 苯 吡 啶 （ N i f o d i p i n e ） 尼 魯 的 平 （ N i m o d i p i n e ） N O2NHH3C C H3HC O O C H2C H2O C H3 H C O O CH3CH3C 主要二氫吡啶類鈣拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu) 一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立 ? 根據(jù)化學(xué)或生物學(xué)藥物設(shè)計(jì)、天然藥物、生物藥物既有的經(jīng)驗(yàn)理論、偶然的發(fā)現(xiàn)或 現(xiàn)有臨床的經(jīng)驗(yàn)啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標(biāo)及新藥物實(shí)體（化學(xué)或生物實(shí)體）的來源方案 ? 天然物的提取和篩選 – 植物：長春花 —— 長春堿、長春
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