【正文】 ? （ 3） 選擇非 β內(nèi)酰胺類抗生素如喹諾酮類和氨基糖苷類敏感抗生素治療。 ? 產(chǎn)酶株對(duì) β內(nèi)酰胺類抗生素廣泛耐藥及含酶抑制劑的 β內(nèi)酰胺類復(fù)合劑、頭霉素、單酰胺類抗生素耐藥。 93 產(chǎn) AmpC酶的耐藥株菌 ? AmpC β內(nèi)酰胺酶是頭孢菌素酶，主要菌株：陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、鮑曼氏不動(dòng)桿菌、沙雷氏菌、綠膿桿菌等。 ? 應(yīng)立即停止使用所有的頭孢菌素類抗菌藥物，包括第四代頭孢菌素 ? 首選碳青霉烯類（ 亞胺培南 /西司他丁 ）抗生素。 ? 醫(yī)護(hù)人員通過手或使用器械傳播。 ? 主要由廣譜 β內(nèi)酰胺酶某些氨基酸位點(diǎn)發(fā)生突變而來。 89 臨床意義 ? PRP不僅對(duì)青霉素 G耐藥，而且常常對(duì)四環(huán)素、紅霉素、氯霉素、克林霉素、鏈霉素等藥物耐藥。 87 耐青霉素的肺炎鏈球菌 ? 主要為社區(qū)感染獲得者，是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌 之一。 ? VRE的細(xì)胞壁肽糖前體末端由 D－丙氨酸－ D－丙氨酸改變?yōu)?D－丙氨酸－ D－乳酸鹽， 萬古霉素不能與之相結(jié)合 ，因此，其不能抑制 VRE的細(xì)胞壁合成 而表現(xiàn)為耐藥。 2. 產(chǎn)生過量的 PBP5和合成大量 β內(nèi)酰胺酶，對(duì) β內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生獲得性耐藥。 81 臨床意義 ? 對(duì)所有青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類和含酶抑制劑的復(fù)合劑報(bào)告有耐藥。 4〕 改變菌膜通透性 5〕 增強(qiáng)藥物外排 6〕 缺乏自溶酶 78 細(xì)胞外膜 青霉素 青霉素酶 青霉素結(jié)合蛋白 胞質(zhì)膜 細(xì)菌產(chǎn)生 β 內(nèi)酰胺酶引起耐藥性 青霉素 79 打破耐藥的新型抗菌藥物 青霉素 青霉素發(fā)揮作用 細(xì)胞外膜 青霉素酶被抑制 青霉素結(jié)合蛋白 酶抑制劑 細(xì)胞膜 80 耐甲氧西林的葡萄球菌： ? 1961年英國(guó)首次報(bào)道 MRSA后，世界各國(guó)大多數(shù)地區(qū)均有許多報(bào)道， 90年代后，全世界各地 MRSA的檢出率超過 50％。 ? 耐藥細(xì)菌可以主要在醫(yī)院內(nèi)流行，造成醫(yī)院內(nèi)感染，如MRSA、多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌、腸球菌等，亦可以主要在院外，在社區(qū)內(nèi)發(fā)生，如肺炎球菌、淋球菌、傷寒桿菌等。 63 評(píng)價(jià)用藥的合理性 ? 青霉素與氨基苷類抗生素混合注射 可降低療效 ? 頭孢噻吩與氨基苷類并用 可增效，但腎毒性亦隨之增強(qiáng) ? 慶大霉素與青霉素合用增強(qiáng)對(duì)草綠色鏈球菌的抗菌作用 64 ? 慶大霉素與羧芐青霉素合用對(duì)革蘭氏陰性桿菌有協(xié)同作用 (不可混合 ) ? 氨基苷類加碳酸氫鈉，堿化尿液后增強(qiáng)療效 ? 氨基苷類合用毒性增加 ? 氨基苷類合用利尿酸、呋塞米 可加重耳毒性 65 ? 氨基苷類與肌松劑合用 引起骨骼肌麻痹，呼吸困難 ? 紅霉素與青霉素 G、頭孢菌素合用 可發(fā)生拮抗作用 ? 氨基苷類合用多粘菌素、頭孢噻吩、頭孢噻啶、林可霉素、兩性霉素 B 可加重腎損害 66 濫用抗菌藥聯(lián)合治療可能導(dǎo)致的不良后果： 增加二重感染的發(fā)生率； 增加藥物過敏及毒性反應(yīng)發(fā)生率； 增加對(duì)幾種抗菌藥耐藥株的產(chǎn)生； 增加不必要的浪費(fèi)； 有可能發(fā)生拮抗作用 ， 降低療效； 混淆診斷 。 青霉素與氯霉素 、 四環(huán)素的聯(lián)合用藥 ： 氯霉素 、 四環(huán)素為快速抑菌劑 ， 可將細(xì)菌迅速抑制在靜止期 ，使青霉素不能發(fā)揮其繁殖期殺菌作用 。 （ ３ ） 抑制破壞藥物作用的酶 β －內(nèi)酰胺抗菌藥 +β －內(nèi)酰胺酶抑制劑 。 如 兩性霉素 B + 氟胞嘧啶治療隱球菌腦膜炎。 56 三、抗菌藥物的臨床應(yīng)用 57 A）聯(lián)合用藥指征 1. 原因未明的嚴(yán)重感染 ,包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。 ? 療程：覆蓋整個(gè)手術(shù)過程和術(shù)后 4h。 污染手術(shù) :由于胃腸道、尿路、膽道體液大量 溢出或開放性創(chuàng)傷未經(jīng)擴(kuò)創(chuàng)等已造成手術(shù)野嚴(yán)重 污染的手術(shù)。 (3) 異物植入手術(shù) ,如人工心瓣膜植入、永久性心臟起博器放 置、人工關(guān)節(jié)置換等 。免疫缺陷患者，出現(xiàn)感染征兆時(shí)，送檢標(biāo)本同時(shí)，給予經(jīng)驗(yàn)治療。 50 三、抗菌藥物的臨床應(yīng)用 51 抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用原則 內(nèi)科預(yù)防用藥原則 ? 預(yù)防一、兩種特定病原菌感染可能有效。 47 “時(shí)間依賴型 ” 抗生素要求考慮其 “ 持效時(shí)間 ” 持效時(shí)間＝超過 MIC的半衰期時(shí)間＋藥物的PAE時(shí)間 關(guān)鍵是延長(zhǎng)和維持藥物的有效血藥濃度的時(shí) 間而不是藥物濃度 48 半衰期比較長(zhǎng)的 ?內(nèi)酰胺類抗生素，增加給藥次數(shù)并不增加療效，如頭孢曲松半衰期 。不宜同一類藥物之間替換。 C） 化膿性病灶未被發(fā)現(xiàn)或處理 ， 如膿腫未引流 ， 膽道阻塞未解除等 。 40 C） 給藥途徑： 全身給藥： 口服 、 靜脈注射 、 滴注給藥等 ； 局部用藥 皮膚用藥 ， 易致過敏 ， 應(yīng)盡量少用 。 給藥間隔可根據(jù)半衰期或是否有效作用 。使用抗菌藥時(shí) ，常 首次加倍 ， 以便血藥濃度迅速達(dá)有效濃度 ,給病原體以致命性打擊 。 還可用于彎曲菌屬感染 、 軟下疳 、 百日咳等； 氨基糖甙類： 耳腎毒性 ， 主要用于嚴(yán)重 G桿菌感染 、 感染性心內(nèi)膜炎等 。 氟喹酮酸類：有報(bào)告可引起間質(zhì)性腎炎 。 對(duì)肝臟有損害的抗菌藥： 四環(huán)素 類：偶見致死性肝脂肪化； 紅霉素酯化劑 ：郁膽、肝細(xì)胞損害； 利福平（乙煙肼）： 轉(zhuǎn)氨酶升高，郁膽及肝細(xì)胞損害； 氯霉素 ：偶見肝細(xì)胞性黃疽； 兩性霉素 35 對(duì)腎臟有損害的抗菌藥： 氨基甙類抗菌藥 ：直接腎小管損害 ， 近曲小管較明顯； 多粘菌素類 ：急性腎小管壞死； 萬古霉素 ：可逆性腎功能不良； 兩性霉素Ｂ ：腎小管變性壞死 ， 遠(yuǎn)曲小管受損更明顯； 頭孢菌素類 ：第一代頭孢菌素多有腎損害 ， 以頭孢噻啶最常 見 ， 主要是腎小管損害 ， 與氨基甙類合用可加 強(qiáng)腎毒性 。 33 3）病人年齡、體質(zhì)和肝腎功能狀態(tài)： B）孕婦： 四環(huán)素及利福平 可致畸胎，妊娠后期使用四環(huán)素可導(dǎo)致胎兒牙齒及骨發(fā)育不良，孕婦靜脈滴注較大劑量四環(huán)素易引起脂肪肝等，妊娠期長(zhǎng)期使用 氨基甙類 抗菌藥，可引起胎兒第８腦神經(jīng)損害。臨床上一般都先按病原體致病的一般規(guī)律給藥，然后根據(jù)治療結(jié)果，需要時(shí)配合細(xì)菌培養(yǎng)或藥敏試驗(yàn)，適當(dāng)?shù)馗鼡Q抗菌藥。 有些感染在外科手術(shù)治療基礎(chǔ)上 ， 輔以抗菌藥治療 ， 也可提高手術(shù)安全性和治愈率 ， 如闌尾炎 、 膽囊炎 、 肝膿腫 、 氣性環(huán)疽及手部感染等 手術(shù)前 、 后應(yīng)用 抗菌藥 ， 也有良好的效果 。 （ 4）細(xì)菌耐藥性 1）產(chǎn)生滅活酶 2）藥物不能有效到達(dá)其靶部位（壁、膜） 3）細(xì)菌的抗菌藥物靶位改變 4）改變代謝途徑：磺胺類耐藥 25 三、抗菌藥物的臨床應(yīng)用 目的：在全面了解機(jī)體、抗菌藥與病原體三者的基本情況和相互關(guān)系的基礎(chǔ)上，安全有效的應(yīng)用抗菌藥，使病人在冒最小的風(fēng)險(xiǎn)小，獲得最大的治療效益。內(nèi)酰胺類 機(jī)制： β內(nèi)酰胺類抗生素通過共價(jià)鍵與細(xì)胞壁合成有關(guān)的青霉素結(jié)合蛋白 (ＰＢＰｓ )結(jié)合而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 ,同時(shí)激活自溶酶。1 抗感染藥物治療評(píng)價(jià) 徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 汪建云 2 抗菌藥物發(fā)展簡(jiǎn)史 ? 抗菌藥物是治療感染性疾病的最重要武器之一，更新發(fā)展非?？?。選擇性好 ,是最重要的一類抗感染藥物 G+:穩(wěn)定擴(kuò)散 , G:菌體外膜專一性孔蛋白通道 (OmpF,OmpC) 7 1．抗菌藥物的分類及作用部位 2．常用抗菌藥物的藥效學(xué)特點(diǎn) β –內(nèi)酰胺類 青霉素類