【正文】 丁的母核拼合而成雷尼替丁RanitidineMetooDrug典型 (diǎnx237。ng)藥物92第九十二 頁 ，共一百一十六 頁 。MeToo藥物 ：通常 (tōngch225。ng)是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過取代基團(tuán)或側(cè)鏈的變化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。 MeToo Drug93第九十三 頁 ，共一百一十六 頁 。 盡管 “MeToo”這個詞的原義帶有諷刺的意義，但時至今日，包括西方在內(nèi)的大制藥公司 (ɡōnɡsī)仍然經(jīng)常采用這種策略，他們也稱之為快速跟進(jìn) （ fastfollower） 策略。據(jù)統(tǒng)計，在 1975~1994年的 20年 間共上市的 1061個新藥中， “MeToo”藥物就占了 76% ?？梢娦滤幍哪７滦詣?chuàng)新一直是新藥研究開發(fā)的一條主要途徑。MeToo Drug94第九十四 頁 ，共一百一十六 頁 。H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 (guānx236。)西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁五元雜環(huán)脒脲基團(tuán)95第九十五 頁 ，共一百一十六 頁 。H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 (guānx236。)堿性 (jiǎn x236。nɡ)或堿性 (jiǎn x236。nɡ)基團(tuán)取代的芳雜環(huán)為活性必要基團(tuán)；和 受體產(chǎn)生離子鍵相互作用具有平面極性 “ 脒脲基團(tuán) ” ，可與受體發(fā)生氫鍵鍵合的相互作用易曲撓的四原子鏈起連接作用，以含硫?yàn)榧选?6第九十六 頁 ，共一百一十六 頁 。二、質(zhì)子泵抑制劑Protonpumpinhibitors第九十七 頁 ，共一百一十六 頁 。質(zhì)子泵抑制劑的作用 (zu242。y242。ng)特點(diǎn)? 質(zhì)子泵即 H+/K+ATP酶 ? 作用 (zu242。y242。ng)面廣? 作用最強(qiáng)? 作用專一， 選擇性高， 副作用較小98第九十八 頁 ，共一百一十六 頁 。奧美拉唑 Omeprazole? 洛塞克，奧 克? 第一個上市 (sh224。ngsh236。)的質(zhì)子泵抑制劑典型 (diǎnx237。ng)藥物99第九十九 頁 ，共一百一十六 頁 。5甲氧基 2[[(4甲氧基 3， 5二甲基 2吡啶基） 甲基 ]亞磺?；?]1H苯并咪唑苯并咪唑吡啶 (bǐd236。ng)環(huán)亞磺?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 　　苯并咪唑環(huán)，吡啶環(huán)和聯(lián)結(jié) (li225。nji233。)的亞磺酰基構(gòu)成奧美拉唑Omeprazole典型 (diǎnx237。ng)藥物100第一百 頁 ，共一百一十六 頁 。苯并咪唑，弱酸性吡啶 (bǐd236。ng)環(huán)，弱堿性性質(zhì)：具有弱堿性和弱酸性水溶液中不穩(wěn)定，對強(qiáng)酸也不穩(wěn)定，應(yīng)低溫避光保存 (bǎocn)。遇酸不穩(wěn)定，一般作成腸溶膠囊奧美拉唑Omeprazole典型 (diǎnx237。ng)藥物101第一百零一 頁 ，共一百一十六 頁 。左旋體有活性， 藥用外消旋體。SRO R39。S異構(gòu)體伊索拉唑，又名埃索美拉唑硫上兩個硫上兩個 (liǎnɡɡ232。)烴基不同烴基不同時，硫有手性，亞砜具光時，硫有手性，亞砜具光學(xué)活性學(xué)活性102第一百零二 頁 ，共一百一十六 頁 。作用 (zu242。y242。ng)機(jī)制u奧美拉唑本身是無活性的前藥 ，在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，經(jīng)重排轉(zhuǎn)化為磺酸或次磺酰胺，然后和 H+/K+ATP酶的巰基形成 共價連結(jié) (li225。n ji233。)，抑制該酶的活性。u該復(fù)合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性巰基化合物還原，再經(jīng)重排轉(zhuǎn)化后，在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為奧美拉唑。u該過程被稱為奧美拉唑循環(huán)（ Omeprazale cycle）或 前藥循環(huán)（ Prodrug cycle） 。典型 (diǎnx237。ng)藥物103第一百零三 頁 ，共一百一十六 頁 。104第一百零四 頁 ，共一百一十六 頁 。奧美拉唑臨床 (l237。nchu225。nɡ)應(yīng)用： 三聯(lián)：次枸櫞酸鉍 + 甲硝唑 + 阿莫西林（克拉霉素） 根治率 73％～ 94％四聯(lián)：奧美拉唑 ＋ 三聯(lián) 根治率 ％～ ％臨床上用于治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等。 治愈率高于 H2受體拮抗劑典型 (diǎnx237。ng)藥物105第一百零五 頁 ，共一百一十六 頁 。奧美拉唑的合成(h233。ch233。ng)逆合成 (h233。ch233。ng)分析106第一百零六 頁 ，共一百一十六 頁 。中間體（ Ⅰ ）的制備 (zh236。b232。i)： 奧美拉唑的合成(h233。ch233。ng)（ Ⅰ ） 107第一百零七 頁 ，共一百一十六 頁 。中間體（ Ⅱ ）的制備 (zh236。b232。i)：（ Ⅱ ）奧美拉唑的合成(h233。ch233。ng)108第一百零八 頁 ，共一百一十六 頁 。中間體（ Ⅰ ）和（ Ⅱ ）的縮合 (suōh(huán)233。)：奧美拉唑的合成(h233。ch233。ng)109第一百零九 頁 ，共一百一十六 頁 。其它 (q237。tā)質(zhì)子泵抑制劑? 具有 (j249。yǒu)三個部分蘭索拉唑潘妥拉唑吡啶 (bǐd236。ng)環(huán)亞磺酰基苯并咪唑環(huán)110第一百一十 頁 ，共一百一十六 頁 。質(zhì)子泵抑制劑的缺陷 (quēxi224。n) ? ?? 不宜長期連續(xù)使用– –長期抑制 (y236。zh236。)胃酸分泌? ?? 導(dǎo)致高胃泌素血癥– –可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成 類癌? ?? 希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑– –非共價鍵的結(jié)合111第一百一十一 頁 ，共一百一十六 頁 。抗胃潰瘍藥物 (y224。ow249。)小結(jié)? 重點(diǎn)藥物 (y224。ow249。)? –西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑? ?? H2受體拮抗劑? ?? 質(zhì)子泵抑制劑? ?? 合理藥物設(shè)計? ?? 抗?jié)兯幬锏念悇e112第一百一十二 頁 ，共一百一十六 頁 。 H1受體拮抗劑主要有哪幾大結(jié)構(gòu)類型？各舉一例 (yīl236。)。寫出鹽酸西替利嗪、氯雷他定的結(jié)構(gòu)，分析其中樞鎮(zhèn)靜副作用小的原因。什么是奧美拉唑循環(huán)（ Omeprazalecycle）或 前藥循環(huán)（ Prodrugcycle）？奧美拉唑的合成？思考題113第一百一十三 頁 ，共一百一十六 頁 。在 BritishPharmacopoeia2024中鹽酸 (y225。nsuān)雷尼替丁的條目下，記載了一些雷尼替丁的雜質(zhì)，如下。試從藥物合成路線出發(fā)，說明這些雜質(zhì)可能的來源。（ 1） （ 2）（ 3）（ 4）114第一百一十四 頁 ，共一百一十六 頁 。Thank you！115第一百一十五 頁 ，共一百一十六 頁 。內(nèi)容 (n232。ir243。ng)總結(jié)3/1/2024。美國 過 敏性疾病的 發(fā) 病率 約為 20％ 40％，已成 為 美國第六大慢性疾病。歐洲季 節(jié) 性 過 敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的 發(fā) 病率 約為 10％ 20％。世界 衛(wèi) 生 組織 （WHO）把 該類 疾病列 為 “21世 紀(jì) 重點(diǎn)研究和 預(yù) 防的疾病 ”。 R及 R’常 為 甲基，也可 環(huán) 合成 雜環(huán) ?？梢鹞?腸 道功能紊亂，局部外用可引起皮膚 過 敏。重氮 鹽 用 氯 化 亞銅 或溴化 亞銅處 理，得到 氯 代或溴代芳 烴 。除甲酸 銨 外，反 應(yīng) (fǎny236。ng)也可以用取代的甲酸 銨 或甲 酰 胺。 115第一百一十六 頁 ，共一百一十六 頁 。