【正文】 因局部濃度過高而引起一系列早期的胃腸道不良反應[24]。建議在MMF使用過程中,常規(guī)監(jiān)測MPA血藥濃度,MPA AUC0～12h能反應藥物的利用度,Yeung等學者[25]提出四點法估計MPA AUC0～12h。不但與真實值接近(ｒ2=),而且經濟方便。具體應用方法如下:測0、4小時的MPA血藥濃度,選用公式MPA AUC0～12h=+ C0h+ C1h+ C2h+ C4h。Land等學者[26]提出將MPA Cmin作為監(jiān)測指標,用以調整用藥劑量,常規(guī)應用MMF1g/次,每天2次,若MPA Cmin低于2mg/l,則將MMF劑量加至3mg/l。若MPA Cmin高于6mg/l,則減量至1g/d。當在用藥過程中產生嚴重不良反應時,及時地將MMF減量甚至停藥是必需的,早期的胃腸道癥狀通過對癥處理,大多數能夠緩解。若胃腸道不良反應使患者不能耐受時,Braun等[27]提出可通過靜脈使用MMF,但僅能短期應用(平均4天)。除此之外,還有一些措施也是有效和可行的,提高血漿白蛋白的濃度,使游離MPA的比率減少,可以降低MPA的活性作用,相應減輕不良反應。血透不僅可以改善腎功能,減輕移植腎的負荷,同時它可使MPAG部分清除,而不影響MPA的清除,從而使血漿白蛋白更多地與MPA結合,使游離MPA比率下降,由此也可以減少藥物引起的不良反應。綜上所述，臨床上根據監(jiān)測MMF的濃度來調整MMF的用量可以減少腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、胃腸道出血、白細胞減少癥、貧血、血小板減少癥、感染和惡性腫瘤等不良反應的發(fā)生，同時可以減少排斥反應的發(fā)生。目前，德國許多移植中心常規(guī)進行MMF濃度檢測，我們國家大多數移植中心尚未開展此項工作。(五) FTY720的TDM1． FTY720的分子結構及免疫抑制機制FTY720與傳統的免疫抑制劑比較，是一種作用機制完全不同的新型免疫調節(jié)劑，屬于鞘胺醇1－磷酸受體親和劑。通過調節(jié)淋巴細胞對趨化因子的反應性誘發(fā)淋巴細胞歸巢至淋巴結，抑制活化的淋巴細胞對移植物或炎癥組織造成浸潤從而保護移植器官。最令人感興趣的是FTY720在發(fā)揮免疫調節(jié)劑作用的同時并不降低患者的免疫功能。2．FTY720的藥代動力學測定FTY720濃度可以采用高相液譜方法(high performance liquid chromatographymass spectrometry, HPLCMS)。監(jiān)測結果表明FTY720的劑量與藥物吸收和食物相互作用呈獨立的線性關系。藥物也有較長吸收時相，到達最大濃度的時間(Cmax)一般為24小時。由于FTY720溶于水和乙醇，所以有較高的生物利用度，一般來講，狗大于60%，兔大于80%，在非人類的靈長類大于40%。個體變異系數(CV%)為25%，低于其它免疫抑制劑。在口服FTY720 3mg/kg后，FTY720在組織和血細胞比血漿濃度高(1700LV/distribution)。血漿FTY720與蛋白結合的程度和特性目前還不清楚。在動物實驗中，與CsA/FK506同時使用并未影響CsA和FK506的濃度，推測可能FTY720存在不同的代謝途徑。FTY720似乎通過細胞色素P450 4F2/3代謝，首先通過氧化產生羧基及衍生物，然后，在側鏈末端位置發(fā)生b氧化。大部分在肝臟代謝，FTY半衰期約為7天。已證實FTY720的代謝物沒有免疫抑制活性，提示只有FTY720本身有活性。 攝入原藥和代謝物在尿液和糞便中排泄量的比例分別為40~50%和20~50%。3．FTY720的藥效學由于FTY720是神經鞘氨醇類似物，有理由設想它可以破壞神經鞘脂類代謝途徑，而后者與淋巴細胞早期信號傳導、分化和凋亡有關。抑制ISP1(myriocin)抗IL2驅動的CTLA2細胞的增殖似乎依賴于絲氨酸棕櫚酰轉移酶的活性，該酶催化哺乳動物神經鞘脂類生物合成途徑的第一步。一般來說，絲氨酸和棕櫚酰輔酶A結合形成雙氫神經鞘氨醇酮。相比較，FTY720對絲氨酸棕櫚酰轉移酶活性沒有抑制作用。FTY720口服6小時后可以減少循環(huán)中外周血淋巴細胞的數量，在治療后72小時淋巴細胞數量少于基礎值的30%。然而，各種T淋巴細胞亞群的百分比和總數在胸腺、脾臟和淋巴結都沒有減少。CD4+ T細胞似乎更多了，B細胞數量少了，但對FTY720的作用仍然較敏感。4．FTY720的臨床應用Helio 。 他采用了多中心開放式的第二階段研究，，，和驍悉（MMF）的免疫抑制效果，同時所有病人聯合使用CsA和激素，其中167例病人接受FTY720治療，41例接受MMF治療，所有病人隨訪3個月，, ，％，％，％％，％。，急性排斥反應發(fā)生率、％，、％、％、％，％。FTY720各劑量之間的耐受性差別不明顯，少數病人有一過性的心率減慢，及外周血淋巴細胞數減少，撤藥后上述現象可逆轉或減緩。,比MMF＋CsA在腎移植后防止急性排斥反應更有效。FTY720耐受性良好，不伴有其它免疫抑制劑的常見副作用。5．FTY720的代謝和不良反應有作者報道在劑量不受限制的FTY720毒性藥理學研究中，FTY720主要損傷的靶器官是肺氣管平滑肌的肥大和增生及支氣管狹窄,但在臨床試驗中常見的副作用為惡心、腹瀉、厭食。FTY720絕大部分在肝臟混合功能性氧化酶系統中代謝,由于不影響CsA、FK506和Rapamycin的代謝,相互間無影響。六．其它除上所述，還有一些藥物如單克隆抗體抑制劑及多克隆抗體抑制劑、中藥如雷公藤、靈芝、水菖蒲、山茱萸等，目前尚無結論是否行TDM。雷公藤甙　　可用于類風濕關節(jié)炎，紅斑狼瘡、肌炎、皮肌炎、白塞綜合征、腎小球腎炎等?？诜?日劑量1～／kg，分次服。一般為10mg／次，1日4次，或20mg／次，1日3次。病情控制后可減量或間歇療法。1個月為一療程，常用其片劑，每片10mg。不良反應主要為胃腸反應，一般可耐受?？赡墚a生白細胞減少；偶可見血小板減少；停藥后可恢復。 環(huán)磷酰胺　　是目前應用的各種免疫抑制劑中作用最強的藥物之一。可用于各種自身免疫性疾病，對嚴重類風濕性關節(jié)炎及全身性紅斑狼瘡，大部分病例有效；對兒童腎病綜合征，其療效較硫唑嘌呤為好，可長期緩解?？蓡为氂盟帲c皮質激素并用則療效較佳，且不良反應較少。對多發(fā)性肉芽腫亦常用。與皮質激素并用于治療天皰瘡療效也好。此外，也用于治療潰瘍性結腸炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、多發(fā)性肌炎/皮肌炎等自身免疫性疾病?！∮梅?，口服：1次50～150mg，1日2～3次，連服4～6周，一療程總量10～15g。靜注：每次 100～200mg，每日或隔日1次，連用4～6周。或是采用沖擊療法：采用環(huán)磷酰胺(CTX)%GNS250ml緩慢滴注，每日1次，連用2次，以后每2周重復上述劑量及用法，4～6次以后，改為每3個月1次，總劑量6～8g。在用藥期間(特別是用藥后1～2周)，應定期檢查血白細胞。如血白細胞≤3109/L，應減少本藥的劑量或暫停使用。當每日劑量＞5mg/kg，近期副作用會較明顯。本藥不宜下午6時后使用，以免其代謝產物留在膀胱內時間過長，而引起出血性膀胱炎。環(huán)磷酰胺有促使抗利尿激素分泌的作用，使腎臟不能產生稀釋尿，故使用本藥時，應注意尿比重和血清鈉濃度。 甲氨蝶呤（氨甲蝶呤）　　作為免疫抑制劑主要用于多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性肉芽腫等自身免疫性疾病。用于皮質激素無效的多肌炎、皮肌炎均見肌力改善、皮疹消退。據報道甲氨蝶呤特別適用于頑固的進行性多發(fā)性肌炎和頑固的進行性眼色素層炎，治療 1～2周后可使麻痹或失明的患者恢復一定的功能。其作用機制不明，據其見效迅速，且對遲發(fā)型超敏反應和抗體水平無明顯影響，因而認為這種效果可能是由于其抗炎作用所致，而不是免疫抑制作用。不良反應：本品毒性較大，有胃腸道反應、口腔潰瘍、便血、粒細胞減少、脫發(fā)等，少數可出現全血抑制、肝能損害、皮膚色素沉著、畸胎及死胎等。肝、腎功能不良及孕婦忌用。　　應用免疫抑制量的甲氨蝶呤后24小時內再給適量的甲酰四氫葉酸，可對抗甲氨蝶呤的毒性，但幾乎不影響其免疫抑制作用。　【用法】口服：每周10～15mg，于3日內分次連續(xù)服，或每日2～5mg，分2～3次服，7～14日為一療程。靜注：每次 25～50mg，每周1次，顯效后減量為每月25～50mg。銀屑病（牛皮癬），口服，～5mg。1日1次，6～7日為一療程。 硫唑嘌呤（依木蘭）　　硫唑嘌呤主要用于異體移植時抑制免疫排斥，多與皮質激素并用，或加用抗淋巴細胞球蛋白（ALG），療效較好。也廣泛用于類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡，自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、活動性慢性肝炎、潰瘍性結腸炎、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、硬皮病等自身免疫性疾病。對慢性腎炎及腎病綜合征，其療效似不及環(huán)磷酰胺。由于其不良反應較多而嚴重，對上述疾病的治療不作為首選藥物，通常是在單用皮質激素不能控制時才使用。硫唑嘌呤最常見的副作用為血小板減少、白細胞減少、巨幼紅細胞性貧血、胰腺炎和肝炎，口腔潰瘍也常常出現。脫發(fā)也是硫唑嘌呤的常見副反應，但一般都是輕度和暫時性的?！　居梅ā靠诜好咳?～5mg／kg，一般每日100mg可連服數月。用于器官移植：每日2～5mg／kg，～3mg／kg。 　　　環(huán)孢素　　本品是一種作用于T淋巴細胞的強力免疫抑制劑。主要用于預防器官或組織移植后的移植物抗宿主（GVH）反應?？梢钥诜部勺⑸洹芏嘧陨砻庖叻磻约膊∫灿行?。與其他免疫抑制劑不同，本品對骨髓無明顯抑制作用。一般與皮質甾醇類或其他免疫抑制劑并用。其最主要的副作用為腎毒性。其他副反應有頭痛、震顫、高血壓、高膽固醇血癥、高糖血癥、毛發(fā)增生和牙齦肥大?！居梅ā砍醮斡盟幟咳?0～15mg／kg，用藥1～2周改為維持劑量每日2～6mg／kg。與其他免疫抑制劑并用可適當減量。為了避免長期應用的不良反應，應按期檢查肝腎功能和血濃度。有肝腎功能障礙時應調整劑量，全血濃度應維持在250～800ng／ml，血漿50～300ng／ml。本品在靜脈注射可有過敏反應，故一般最好口服或肌注。內容總結（1）免疫抑制劑的TDM與合理用藥
一、治療藥物濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)
（一）免疫抑制劑TDM的簡介
Vine W等于1987年首先報道了環(huán)孢素A(cyclosporine, CsA)的治療藥物濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)