【導(dǎo)讀】本，更是企業(yè)肩負(fù)的重要責(zé)任。對(duì)于藥品質(zhì)量出現(xiàn)的問(wèn)題，如何運(yùn)用科學(xué)的手段。究的目的和意義。時(shí)在關(guān)鍵工藝過(guò)程—包衣工序中確定和驗(yàn)證了負(fù)壓和丸床溫度的參數(shù)控制范圍，質(zhì)量問(wèn)題，并保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。參考的思路和方法。

　　

【正文】 黏附性能，在薄膜包衣前，用無(wú)孔包衣機(jī)將滴丸滾 上滑石粉，以填平滴丸表面的凹陷和孔洞，并吸附殘留的冷凝液，以提高包衣液的潤(rùn) 濕性和鋪展性。用量過(guò)少，不能吸附滴丸表面的冷凝液，降低包衣液 在滴丸表面的潤(rùn)濕性和鋪展性。 噴包歐巴代 OY37702 和歐巴代 80W67700 包衣液：素丸包粉衣層后，噴包歐巴代 OY37702 的 75%醇溶液，若包衣材料包裹量不足，成膜質(zhì)量不好，則不能固定滑石粉，會(huì)影響下步包衣操作；再繼續(xù)噴包歐巴代 80W6770 水溶液，如果包衣材料包裹量不足，成膜質(zhì)量不好，則不能起到防止滴丸組成中揮發(fā)性成24 分的逸出，在溫度變化時(shí)，滴丸表面產(chǎn)生析 晶現(xiàn)象。 在進(jìn)行薄膜包衣操作時(shí)，熱風(fēng)柜設(shè)定溫度過(guò)高， 干燥熱風(fēng)溫度高，則干燥太快，成膜容易粗糙，過(guò)低則會(huì)使包衣滾筒內(nèi)濕度過(guò)高，很快出現(xiàn)丸芯的粘連現(xiàn)象。 包衣鍋滾筒的轉(zhuǎn)速低，衣膜附著力強(qiáng)；轉(zhuǎn)速高，衣膜附著力差，易剝落。 包衣液霧化系統(tǒng)中蠕動(dòng)泵頻率過(guò)高，包衣液在一定霧化壓力下的噴霧量大，可使包衣鍋內(nèi)濕度過(guò)高，滴丸出現(xiàn)粘連及膜層不勻。 包衣鍋負(fù)壓：進(jìn)風(fēng)量保證干燥過(guò)程中所需空氣流通，使水分及時(shí)從滾筒內(nèi)排出，并且通常設(shè)定排風(fēng)量大于進(jìn)風(fēng)量，使?jié)L筒內(nèi)呈負(fù)壓。負(fù)壓過(guò)低，水分不能及時(shí)排出，丸粒易粘連。負(fù)壓過(guò)高，包衣物料損失大 ，造成包裹量低，不能防止藥物揮發(fā)。 丸床溫度過(guò)低：包衣液不能及時(shí)干燥造成素丸粘連；丸床溫度過(guò)高包衣液霧化后干燥快，不能及時(shí)成膜，膜的致密性不好、 成膜質(zhì)量差。 三、評(píng)估關(guān)鍵工藝步驟的影響因素 的影響程度 清咽滴丸薄膜包衣工 藝 的影響因素對(duì)滴丸性狀影響的風(fēng)險(xiǎn)程度評(píng)估如下： 風(fēng)險(xiǎn)的可能性從大、中、小分別給予分值為 1；可能引起析晶的嚴(yán)重性從高、中、低分別給予分值為 1。根據(jù)公式：風(fēng)險(xiǎn) =可能性 嚴(yán)重性，得分分值為 12 的，影響的風(fēng)險(xiǎn)程度為低；得分分值為 34 的，影響的風(fēng)險(xiǎn)程度為中；得分分值為 69 的，影響的 風(fēng)險(xiǎn)程度為高。得到影響程度評(píng)估結(jié)果 ,見(jiàn) 表 。 表 影響因素風(fēng)險(xiǎn)程度評(píng)價(jià)表 風(fēng)險(xiǎn)（影響）因素 風(fēng)險(xiǎn)分析 風(fēng)險(xiǎn)得分 影響程度 可能性 嚴(yán)重性 化料溫度 2 2 4 中 滴制溫度 2 2 4 中 滑石粉用量 1 2 2 低 熱風(fēng)柜設(shè)定溫度 1 3 3 中 蠕動(dòng)泵頻率 1 3 3 中 包衣鍋轉(zhuǎn)速 1 3 3 中 丸床溫度 3 3 9 高 負(fù)壓范圍 3 2 6 高 25 第二節(jié) 確定并驗(yàn)證影響 因素的控制參數(shù) 對(duì)上述關(guān)鍵 工藝 步驟的影響因素，我們已采取的控制措施有： 素丸滴制前：化料溫度 100～ 120℃ ，滴制溫度 75～ 85℃ 。 包粉衣層：滑石粉 理論包裹量為素丸 投料量 的 5%，無(wú)孔包衣鍋轉(zhuǎn)速 30rpm。 脂溶性歐巴代 OY37702 的包衣過(guò)程中 ： 熱風(fēng)柜設(shè)定溫度為 45～ 55℃ 包衣鍋滾筒轉(zhuǎn)速 8rpm 蠕動(dòng)泵頻 率 2030Hz 水性防潮歐巴代 80W67700 的包衣過(guò)程中 ： 熱風(fēng)柜設(shè)定溫度為 50～ 60℃ 包衣鍋滾筒轉(zhuǎn)速 12rpm 蠕動(dòng)泵 頻 率 811Hz 對(duì) 比 第 一節(jié)所列的 關(guān)鍵步驟的影響因素 及影響程度發(fā)現(xiàn) ， 對(duì) 負(fù)壓及丸床溫度未采取控制措施 ，并且負(fù)壓及丸床溫度對(duì)于薄膜包衣工藝的 影響的風(fēng) 險(xiǎn) 程度為高。因此有必要對(duì)二者 采取控制措施，降低其對(duì)薄膜包衣工藝 質(zhì)量 影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，進(jìn)而解決清咽滴丸析晶的質(zhì)量問(wèn)題，持續(xù)保證清咽滴丸質(zhì)量的穩(wěn)定性。 一 、確定 影響因素的控制 參數(shù) 范圍 確定負(fù)壓 控制 范圍 負(fù)壓是包衣機(jī)進(jìn) 、 排 風(fēng)量的差值。 對(duì)于 脂溶性歐巴代 OY37702 和水性防潮歐巴代 80W67700 的包衣工序， 負(fù)壓低，鍋內(nèi) 流通空氣排出量小，包衣物料損失小，但干燥效率低，易 造成丸粒 粘 連 ； 負(fù)壓值高，鍋內(nèi) 流通氣體 排出量大，干燥快，包衣物料損失 也 大。 為確定負(fù)壓范圍，我們?cè)O(shè)計(jì)了如表 所示的調(diào)查表，面向 4 名有 五 年 以上 清咽滴丸薄膜包衣生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn) 的操作人員 、 1 名薄膜包衣研發(fā)技術(shù)人員、 2 名歐巴代供應(yīng)廠商人員 A 和 B 展開(kāi)調(diào)查。 見(jiàn)表 26 表 負(fù)壓范圍 控制 調(diào)查表 調(diào)查內(nèi)容 調(diào)查對(duì)象 下述三種情況對(duì)應(yīng)的負(fù)壓范圍（ Pa） 包衣物料損失小，丸粒易粘連 包衣物料損失較小，丸粒不易粘連 包衣物料損失大，丸粒不易粘連 郭 200300 大于 300 500 以上 劉 300 以下 500 600 白 200 450 左右 550 華 150 300500 600 研發(fā)人員 300 以下 300500 500 以上 供應(yīng)商 A 300 以下 300500 大于 500 供應(yīng)商 B 300 以下 300500 500 以上 調(diào)查的結(jié)果表明，接受調(diào)查的人員，在滿足 “包衣物料損失較小，丸粒不易粘連 ”的包衣質(zhì)量控制目標(biāo)的情況下， 根據(jù)他們 擁有 的清咽滴丸薄膜包衣生產(chǎn)和研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)和認(rèn)識(shí)， 百分之百的人員選擇的負(fù)壓控制范圍是 300 Pa ～ 500 Pa。因此，我們選擇 300 Pa ～ 500 Pa，做為 脂溶性歐巴代 OY37702 和水性防潮歐巴代 80W67700 包衣 工序 中的負(fù)壓控制范圍。 確定丸床溫度 控制 范圍 由第二章文獻(xiàn)綜述的知識(shí)得知， 熱風(fēng)柜設(shè)定溫度、包衣鍋滾筒轉(zhuǎn)速、蠕動(dòng)泵頻率、負(fù)壓 屬于包衣過(guò)程變量中的自變量，它們的綜合作用決定了最終的丸床溫度。而且 在包衣過(guò)程中改變?nèi)我粋€(gè)包衣過(guò)程參數(shù)將會(huì)對(duì)包衣過(guò)程有多重影響。在這些參數(shù)的共同作用下， 包衣鍋內(nèi) 溶劑蒸發(fā)量與霧化過(guò)程中帶入的溶劑量保持平衡，即溶劑蒸發(fā)與霧化速率處于動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)而保持一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的、確保成膜質(zhì)量的丸床溫度。 因此，為確定丸床溫度控制范圍，設(shè)計(jì)了如下試驗(yàn)： 包裹脂溶性歐巴代 OY37702 和水性防潮歐巴代 80W67700，在兩次包衣過(guò)程中，原有熱風(fēng)柜 設(shè)定溫度、 包衣鍋 滾筒轉(zhuǎn)速 、蠕動(dòng)泵頻率保持不變， 在負(fù)壓300 Pa ～ 500 Pa 的范圍內(nèi)， 綜合文獻(xiàn)資料， 在丸床表面溫度 3644℃ 的溫度范圍27 內(nèi)確定 最佳 的丸床溫度 控制 范圍 。 試驗(yàn)方法： 選擇 300、 400、 500Pa 負(fù)壓值分別與三個(gè)縮小 后 的丸床溫度范圍 組合， 按照現(xiàn)有工藝步驟 及試驗(yàn)設(shè)計(jì)工藝條件 進(jìn)行素丸包 衣，每次試驗(yàn) 噴包一鍋， 每鍋 所用素丸為 45Kg。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)工藝條件 見(jiàn) 表 ： 表 確定丸床溫度范圍的試驗(yàn)設(shè)計(jì) 工藝 條件 工藝 試驗(yàn)號(hào) 熱風(fēng)柜設(shè) 定溫度（℃） 設(shè)定滾筒轉(zhuǎn)速（ rpm） 設(shè)定負(fù)壓 (Pa) 丸床 溫度范圍（℃） 蠕動(dòng) 泵功率（ Hz） 脂溶性歐巴代 水溶性歐巴代 脂溶性歐巴代 水溶性歐巴代 脂溶性歐巴代2030 水性防潮歐巴代 811 1 4555 5060 8 12 300 3638 2 4555 5060 8 12 300 3841 3 4555 5060 8 12 300 4144 4 4555 5060 8 12 400 3638 5 4555 5060 8 12 400 3841 6 4555 5060 8 12 400 4144 7 4555 5060 8 12 500 3638 8 4555 5060 8 12 500 3841 9 4555 5060 8 12 500 4144 28 試驗(yàn)結(jié)束后， 對(duì) 九個(gè)批次的包衣丸 的外觀性狀觀察 結(jié)果 見(jiàn) 表 ： 表 九 個(gè) 批 次 試驗(yàn)包衣丸的外觀性狀 試驗(yàn) 性狀 1 2 3 4 5 6 7 8 9 包衣丸顏色 黑亮 黑黑 亮亮 光光 滑滑 泛白 黑亮 黑黑 亮亮 光光 滑滑 泛白 黑亮 黑黑 亮亮 光光 滑滑 泛白 包衣丸氣味 小 小小 大 小 小小 大 小 小小 大 粘連情況 易粘連 不不 易易 粘粘連連 不易粘連 易粘連 不不 易易 粘粘連連 不易粘連 易粘連 不不 易易 粘粘連連 不易粘連 從 試驗(yàn) 8 的結(jié)果來(lái)看，在 原有熱風(fēng)柜設(shè)定溫度、包衣鍋滾筒轉(zhuǎn)速、蠕動(dòng)泵頻率保持不變， 300500Pa 的負(fù)壓范圍內(nèi)， 保持丸床溫度在 3841℃ 范圍內(nèi)進(jìn)行包衣， 包衣丸外觀性狀符合質(zhì)量要求。 以 九次 試驗(yàn)得到的 九個(gè) 批 次 包衣 丸，再進(jìn)行密閉條件下 的 加速試驗(yàn)以考察 不同 工藝條件下的質(zhì)量 穩(wěn)定性 。 考察 方法： 析晶檢查試 驗(yàn) 從 九 批包衣丸中分別隨機(jī)抽取 約 100g 包衣丸 , 裝入透明玻璃瓶中密閉，置40℃ 177。2 ℃ 溫度下 ， 75%177。5%濕度下的恒溫恒濕箱中，保存 10 天，取出后放入 04℃條件下的冰箱中冷藏保存 1 天，取出 觀察包衣丸析晶 情況。 見(jiàn)表 表 九個(gè)批次試驗(yàn)包衣丸的析晶情況 試驗(yàn) 性狀 1 2 3 4 5 6 7 8 9 析晶現(xiàn)象 無(wú) 無(wú)無(wú) 有 無(wú) 無(wú)無(wú) 有 無(wú) 無(wú)無(wú) 有 從該試驗(yàn)結(jié)果來(lái)，試驗(yàn) 試驗(yàn) 5 及試驗(yàn) 8 所得的包衣丸質(zhì)量穩(wěn)定，未出現(xiàn)析晶現(xiàn)象。試驗(yàn) 試驗(yàn) 4 及試驗(yàn) 7 雖未出現(xiàn)析晶現(xiàn)象，但在包衣過(guò)程中， 出現(xiàn)29 丸粒粘連情況。 從上述試驗(yàn) 結(jié)果 我們可以確定：在對(duì)清咽滴丸素丸進(jìn)行薄膜包衣時(shí)， 在原有工藝參數(shù) 不變的基礎(chǔ)上， 控制負(fù)壓 在 300500Pa 范圍內(nèi) ， 控制 包衣鍋 丸 床溫度 在3841℃范圍內(nèi) ，能 降低其對(duì)薄膜包衣工藝影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，進(jìn)而解決清咽滴丸析晶的質(zhì)量問(wèn)題，持續(xù)保證清咽滴丸質(zhì)量的穩(wěn)定性。 二 、 驗(yàn)證確定的 影響因素控制參數(shù) 驗(yàn)證方法：按照 變更 后的包衣工藝流程對(duì)三個(gè) 批 號(hào) 的清咽滴丸素丸進(jìn)行包衣。 稱取素丸，置糖衣機(jī)中，緩慢均勻 的灑 入滑石粉， 包裹 30 分鐘， 轉(zhuǎn) 入高效包衣機(jī)中開(kāi)始包衣。 打開(kāi)高效包衣機(jī)主電源，設(shè)定熱風(fēng)柜溫度 45— 55℃，打開(kāi)信號(hào)氣及霧化吹扁開(kāi)關(guān)，調(diào)主機(jī)轉(zhuǎn)速為 8 轉(zhuǎn) /分，負(fù)壓值 300500pa，調(diào)整蠕動(dòng)泵頻 率 2030Hz，待丸床溫度達(dá)到 38～ 41℃時(shí)開(kāi)始 噴包歐巴代 OY37702 包衣液。待歐巴代 OY37702 包衣液噴包完畢，關(guān)閉霧化吹扁開(kāi)關(guān)，調(diào) 熱風(fēng)柜溫度 為 40℃，繼續(xù)干燥 20 分鐘 。調(diào)熱風(fēng)柜溫度 50— 60℃，打開(kāi)信號(hào)氣及霧化吹扁開(kāi)關(guān)，調(diào)主機(jī)轉(zhuǎn)速為 12 轉(zhuǎn) /分，調(diào)整蠕動(dòng)泵 頻 率 811Hz，待丸床溫度達(dá)到 38～ 41℃時(shí)開(kāi)始噴包歐巴代 80W67700 包衣液。待歐巴代 80W67700 包衣液噴包完畢，關(guān)閉霧化吹扁開(kāi)關(guān)，調(diào)熱風(fēng)柜溫度為 0℃，繼續(xù)干燥 20 分鐘后，關(guān)閉進(jìn)排風(fēng)開(kāi)關(guān)，出料。 生產(chǎn)驗(yàn)證記錄 見(jiàn) 表 ： 表 三批 驗(yàn)證 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝參數(shù) 批號(hào) 熱風(fēng)柜溫度 （ ℃） 丸床溫度（ ℃） 負(fù)壓值(Pa) 滾筒轉(zhuǎn)速 （ rpm） 蠕動(dòng)泵頻率 （ Hz） 脂溶衣 水溶衣 脂溶衣 水溶衣 脂溶衣 水溶衣 001 45 52 ~ 300~305 8 12 20~26 8~10 002 46 50 ~40 400~409 8 12 22~28 9~11 003 47 53 ~ 300~312 8 12 20~26 8~11 30 三個(gè)批號(hào)的 包衣丸檢驗(yàn)記錄 （增加析晶現(xiàn)象考察） 見(jiàn) 表 表 三批驗(yàn)證產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果 批號(hào) 膽紅素含 量 （≥ 15μg/g） 溶散時(shí)限 （ 15 分鐘 內(nèi)） 平均丸重 （ 20mg177。15%） 性狀 析晶現(xiàn)象 微生物限度 001 15 符合要求 無(wú) 符合要求 002 15 符合要求 無(wú) 符合要求 003 12 符合要求 無(wú) 符合要求 從驗(yàn)證的結(jié)果來(lái)看，采用變更后的包衣生產(chǎn)工藝，能 持續(xù)保證清咽滴丸質(zhì)量的穩(wěn)定性。 因此，可以將已確定和驗(yàn)證的負(fù)壓和丸床溫度的控制參數(shù)納入清咽滴丸薄膜包衣工藝中，解決清咽滴丸析晶的質(zhì)量問(wèn)題，保證產(chǎn)品質(zhì)量的一貫性。 第 三節(jié) 工藝 變更 后產(chǎn)品 質(zhì)量 跟蹤 一、工藝 變更 前后產(chǎn)品 薄膜衣 包裹 率 對(duì)比： 對(duì)清咽滴丸進(jìn)行薄膜包衣， 先后 噴包 脂溶性歐巴代 OY37702 和水 溶性 歐巴代 80W67700，按照包衣液配方， 薄膜衣在素丸表面的 理論包裹 率 為 20％ 。對(duì)三批析晶產(chǎn)品和驗(yàn)證 的三批產(chǎn)品進(jìn)行比較，薄膜衣實(shí)際包裹率 有明顯區(qū)別。 計(jì)算薄膜衣實(shí)際包裹率 根據(jù)包衣工序的物料平衡，計(jì)算薄膜衣實(shí)際包裹 率 。見(jiàn)表 表 析晶產(chǎn)品與未析晶產(chǎn)品的薄膜衣包裹率 31 批號(hào) 物料平衡（ %） 實(shí)際包裹率（ %） 析晶 產(chǎn)品 628041 628048 628