a第四講-新藥開發(fā)原理和方法(講授1)-資料下載頁(yè)
2024-10-05 14:23本頁(yè)面
【正文】 作用就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵 ， 從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。 E nz O H 轉(zhuǎn) 肽 酶+NSO C O O HR C O N HNSC O O HR C O N HHOOE nz第四十頁(yè)，共五十三頁(yè)。 2．非共價(jià)鍵的相互作用： ? 化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價(jià)鍵，保持藥物與生物靶點(diǎn)的持久性結(jié)合，對(duì)于殺滅病原微生物和腫瘤細(xì)胞往往是理想的。而對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時(shí)間內(nèi)持續(xù)。 ? 藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，這些力對(duì)于形成的藥物和受體復(fù)合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定，使其不太易于從作用部位除去。 第四十一頁(yè)，共五十三頁(yè)。 N HHNNHHNNHHNNHHNNHOOOOOOOOC H2NHNC H2HHHHHHHHC H2C OOC H2OC H2C H2C H2C H2N H3C H2C H2C H2C H2N HC N HN H3C H2SC H2C OO組 氨 酸 谷 氨 酸 酪 氨 酸 賴 氨 酸 色 氨 酸 精 氨 酸 半 胱 氨 酸 天 門 東 氨 酸帶有電荷的蛋白多肽鏈 … 第四十二頁(yè)，共五十三頁(yè)。 ?藥物 受體之間形成的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價(jià)鍵中最強(qiáng)的一種，是藥物受體復(fù)合物形成過程中的第一個(gè)結(jié)合點(diǎn)。其他尚有多種非共價(jià)鍵形式，在藥物 受體相互作用過程中起著重要的作用。 第四十三頁(yè)，共五十三頁(yè)。 ? 受體大多是蛋白質(zhì)。假設(shè)一個(gè)藥物分子結(jié)構(gòu)中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應(yīng)，那么 ? 藥物的正電荷〔或局部正電荷〕與受體的負(fù)電荷〔或局部負(fù)電荷〕產(chǎn)生靜電引力。 ? 藥物的負(fù)電荷〔或局部負(fù)電荷〕與受體的正電荷〔或局部正電荷〕產(chǎn)生靜電引力。 ? 當(dāng)接近到一定程度時(shí)，分子的其余局部還能與受體通過分子間普遍存在的范德華引力相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成復(fù)合物。 第四十四頁(yè)，共五十三頁(yè)。 局部麻醉藥分子與受體相互作用模型 … COO C H2C H2NHC2H5C2H5RV V VD?+?E ： 靜 電 引 力 （ 離 子 鍵 ）D ： 偶 極 相 互 作 用 力V ： 分 子 間 引 力E第四十五頁(yè)，共五十三頁(yè)。 四、藥物與受體相互作用的立體效應(yīng) ? 由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。在藥物與受體的各原子或基團(tuán)間相互作用時(shí)，作用的原子或基團(tuán)間的距離對(duì)于相互的引力有重要的影響。 ? 藥物中 官能團(tuán)間的距離 ， 手征性中心 及 取代基空間排列 的改變，均能強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物和受體的結(jié)合。 第四十六頁(yè)，共五十三頁(yè)。 ? 由于受體和藥物都是三維實(shí)體，也導(dǎo)致了藥物的立體異構(gòu)，即 幾何異構(gòu) 和 光學(xué)異構(gòu) 對(duì)藥物活性有較大的影響。 – 幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子。 OHOH O HOH1 .4 5 n m 1 .4 5 n m0 .7 2 n mOHOHZ 己 烯 雌 酚 E 己 烯 雌 酚 雌 二 醇第四十七頁(yè)，共五十三頁(yè)。 – 光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個(gè)對(duì)映體除了將偏振光向不同的方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。但其生理活性那么有不同的情況。 – 有些藥物光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。 – 但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如 D〔 〕 異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比 L〔 +〕 異丙基腎上腺素強(qiáng) 800倍。 第四十八頁(yè)，共五十三頁(yè)。 ?藥物中光學(xué)異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時(shí)的較高的立體要求。一般認(rèn)為，這類藥物需要通過三點(diǎn)與受體結(jié)合，如圖 128中 D〔 〕腎上腺素通過以下三個(gè)基團(tuán)與受體在三點(diǎn)結(jié)合： 1〕氨基； 2〕苯環(huán)及其二個(gè)酚羥基； 3〕側(cè)鏈上的醇羥基。而 L異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合。 陰 離 子 部 位受 體 平 面 區(qū)陰 離 子 部 位受 體 未 接 觸 部 位平 面 區(qū)CNHHO HO HHO HCNHHO HO HO HH第四十九頁(yè)，共五十三頁(yè)。 ?有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利〔 Zacopride〕是通過拮抗 5HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明，〔 R〕 異構(gòu)體為 5HT3受體的拮抗劑，而〔 S〕 異構(gòu)體那么為 5HT3受體的沖動(dòng)劑。 C lH 2 NON HON NNSHOOO(R )Z a c o p rid e (S )()E to z o lin e第五十頁(yè)，共五十三頁(yè)。 ?除了藥物受體對(duì)藥物的光學(xué)活性有選擇性外，由于生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對(duì)藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布和排泄過程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過與結(jié)合的情況，可導(dǎo)致藥效上的差異。胃腸道對(duì) D葡萄糖， L氨基酸， L甲氨蝶呤和 L〔 +〕抗壞血酸等有立體選擇性，可優(yōu)先吸收，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。在藥物代謝過程中代謝酶對(duì)藥物的立體選擇性也可導(dǎo)致代謝差異，代謝酶多為光學(xué)活性的大分子?？蓪?dǎo)致代謝速率和藥效、毒性的差異。 第五十一頁(yè)，共五十三頁(yè)。 原理講授完畢 第五十二頁(yè)，共五十三頁(yè)。 內(nèi)容總結(jié) 第四講 新藥開發(fā)原理。構(gòu)效關(guān)系的研究是藥物設(shè)計(jì)的根底。改變藥物的結(jié)構(gòu)〔先導(dǎo)化合物的優(yōu)化〕。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子 第五十三頁(yè)，共五十三頁(yè)。
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