中藥致癌作用-資料下載頁(yè)
2025-03-10 09:52本頁(yè)面
【正文】 體重減輕不超過對(duì)照組的10%，并且不引起死亡及導(dǎo)致縮短壽命的中毒癥狀或病理?yè)p傷。 ICH(1995)： ①毒性終點(diǎn)；即 MTD；②藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)，嚙齒動(dòng)物血漿 AUC為人的 25倍；③選擇吸收飽和劑量；④藥效學(xué)終點(diǎn)，不應(yīng)產(chǎn)生生理學(xué)和內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂；⑤最大可行劑量，飼料中最高含量為5%，限制劑量為 1500mg∕kg ∕天。 中及低劑量組 ：按等比級(jí)數(shù)下推，如分別為上一個(gè)劑量水平的 1∕2 或 1∕3 。 低劑量組不產(chǎn)生任何毒性，但應(yīng)高于人的接觸劑量，一般不低于高劑量的 10%。 中劑量組介于高、低劑量之間，如有可能按受試物的毒物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)來(lái)確定。 (三 )染毒方式 原則： 根據(jù)受試物理化性質(zhì)和接觸方式，盡可能模擬人體可能暴露途徑，主要有經(jīng)口、經(jīng)皮和吸入三種。 經(jīng)口染毒： 一般將受試物摻入飼料或飲水中連續(xù)給予(5~7天 ∕周 )。若摻入后適口性不良，可用灌胃法。摻入濃度要定期監(jiān)測(cè)，觀察均勻性和穩(wěn)定性，摻入濃度一般不超過 5%。 經(jīng)皮染毒： 涂敷受試物的面積一般不少于動(dòng)物體表總面積的 10%。必須保證良好接觸，并防止動(dòng)物舔食。每天涂抹一次，每周 3~7次。 吸入染毒： 每天染毒 4小時(shí)，每周 5~7天。染毒柜內(nèi)受試物濃度定期監(jiān)測(cè)，其分布應(yīng)均勻、恒定。 (四 )試驗(yàn)期限 ICH(1995)建議參考準(zhǔn)則： 一般情況下，小鼠和倉(cāng)鼠為 18個(gè)月，大鼠 24個(gè)月；對(duì)于某些生命期較長(zhǎng)或自發(fā)腫瘤率低的動(dòng)物品系，小鼠和倉(cāng)鼠可持續(xù) 24個(gè)月，大鼠 30個(gè)月。 當(dāng)最低劑量組或?qū)φ战M存活動(dòng)物只有 25%時(shí)，也可結(jié)束試驗(yàn) 。對(duì)于有明顯性別差異的試驗(yàn)，結(jié)束時(shí)間對(duì)不同的性別應(yīng)有所不同 。在某些情況下因明顯的毒性作用，只造成高劑量組動(dòng)物過早死亡，此時(shí)不應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。 合格的陰性對(duì)照試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：因飼養(yǎng)或管理問題所造成的動(dòng)物損失在任何一組都不能高于 10%，小鼠和倉(cāng)鼠在 18個(gè)月，大鼠在 24個(gè)月時(shí)各組存活的動(dòng)物不少能于 50%。 (五 )觀察指標(biāo) 一般觀察：每天觀察動(dòng)物的一般狀況和毒性反應(yīng)，對(duì)死亡動(dòng)物及時(shí)剖檢。試驗(yàn)最初三個(gè)月每周稱體重一次，以后每 (2)4周稱體重一次。摻入飼料或飲水中染毒時(shí)，應(yīng)記錄食物消耗量或飲水量。 腫瘤發(fā)生情況：對(duì)每一肉眼可見及或觸及的腫瘤，均應(yīng)記錄其出現(xiàn)時(shí)間、部位、大小、外形、發(fā)展?fàn)顩r和動(dòng)物死亡時(shí)間。 病理檢查：試驗(yàn)過程中死亡或?yàn)l死而提前處理動(dòng)物，及試驗(yàn)結(jié)束后的全部處死動(dòng)物均應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)尸檢和組織病理學(xué)檢查，確定腫瘤的性質(zhì)和靶器官。對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)腫瘤或可疑腫瘤的器官和肉眼檢查有明顯病變的器官，應(yīng)注意癌前病變。 (六 )結(jié)果分析 統(tǒng)計(jì)各種腫瘤的數(shù)量 (包括良性和惡性 )及任何少見的腫瘤、患腫瘤的動(dòng)物數(shù)、每只動(dòng)物的腫瘤數(shù)及腫瘤潛伏期。 腫瘤發(fā)生率 (%)： =(實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)患腫瘤動(dòng)物總數(shù) ∕ 有效動(dòng)物總數(shù) ) 100% 有效動(dòng)物總數(shù)為最早發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)存活動(dòng)物總數(shù) 腫瘤潛伏期： 即從攝入受試物起到發(fā)現(xiàn)腫瘤的時(shí)間，可將各組第一個(gè)動(dòng)物出現(xiàn)腫瘤的時(shí)間作用該組的潛伏期。 內(nèi)臟腫瘤不易覺察，通常將腫瘤引起動(dòng)物死亡的時(shí)間定為發(fā)生腫瘤的時(shí)間。 腫瘤多發(fā)性： 指一個(gè)動(dòng)物出現(xiàn)多個(gè)器官的腫瘤或一個(gè)器官出現(xiàn)多個(gè)腫瘤。 陽(yáng)性結(jié)果的判斷標(biāo)準(zhǔn)： (WHO， 1969) 對(duì)照組動(dòng)物出現(xiàn)一種或數(shù)種腫瘤，試驗(yàn)組腫瘤發(fā)生率高于對(duì)照組； 試驗(yàn)組動(dòng)物發(fā)生對(duì)照組沒有的腫瘤類型； 試驗(yàn)組動(dòng)物腫瘤發(fā)生早于對(duì)照組； 與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組每個(gè)動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)增加。 陽(yáng)性結(jié)果的判定需滿足上列一種或多種反應(yīng) ! 關(guān)于試驗(yàn)結(jié)果 兩個(gè)物種兩種性別動(dòng)物中，有一結(jié)果為陽(yáng)性，即可認(rèn)為有致癌性，均為陰性，方能認(rèn)為未觀察到致癌作用 ! 報(bào)告中著重：腫瘤部位、數(shù)量、性質(zhì)、癌前病變，以及其它毒性效應(yīng)；劑量 反應(yīng)關(guān)系及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 良性與惡性：同時(shí)存在，有良性惡化的證據(jù)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析前可合并和分別統(tǒng)計(jì)。 評(píng)價(jià)不同劑量良性和惡性腫瘤的相對(duì)數(shù)量有助于確定受試動(dòng)物對(duì)受試物的劑量反應(yīng)關(guān)系。 如僅有良性，無(wú)惡化進(jìn)展證據(jù)，判為致癌物不誼，但提示需進(jìn)一步研究。 致癌強(qiáng)度 (致癌活性 ) Carcinogenic potency data base致癌強(qiáng)度數(shù)據(jù)庫(kù) TD50：在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)壽命結(jié)束時(shí)未患腫瘤動(dòng)物達(dá) 50%所需每日的劑量率。 T25(用于法規(guī)制定的簡(jiǎn)化形式 )：經(jīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)壽命結(jié)束時(shí)自發(fā)率校正 25%的動(dòng)物在特定部位發(fā)生腫瘤所需的慢性劑量率 mg∕kg體重 ∕天。 三、流行病學(xué)調(diào)查 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH
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