【正文】 ug以上的殘余物時的微粒。對于無毒、無活性的化合物的殘余物，肉眼檢測可以作為一種檢測手段。根據(jù)對 GMP的理解，生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)清潔后，不存在肉眼可見的殘余物，已成為設(shè)備清潔的最低標準。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇）n 殘余物在設(shè)備表面的頒有兩種極端的情況：殘余物均勻地分布于設(shè)備表面，在任何部位取樣都能對整個設(shè)備表面的污染情況做出準確評價；殘余物在設(shè)備表面的分布不均勻，必須認真選擇取樣點，以對設(shè)備表面的污染情況做出準確評價。設(shè)備清潔驗證中最常遇到的是后者，所以需要驗證的設(shè)計者精心選擇取樣點和取樣方法。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇）n 取樣點的選擇：選擇取樣點時，應(yīng)注意難以清洗的部位的取樣。選擇取樣方法時，應(yīng)注意不能給設(shè)備表面帶來新的殘余物、異物、或微生物污染。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇）n 設(shè)備清潔驗證中常用的取樣方法有以下幾種：擦拭法對最終沖洗液取樣空白品生產(chǎn)直接進行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物外觀檢查有機溶媒提取廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇）n 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣 表面取樣可用如前所述的擦拭與沖洗法。 空氣取樣可用 EPA塵埃取樣法將樣品收集到膜濾器上進行測定。常用取樣方法的優(yōu)缺點取樣方法 優(yōu)點 缺點擦拭法 可以根據(jù)需要選擇取樣點較難取樣的部位（角落、縫隙），不易定量沖洗法（對最終沖洗液取樣）能夠覆蓋大片表面積，并可達到擦拭法不易接近的部位。① 如果殘余物不溶于沖洗液，可能得出錯誤的結(jié)論；② 沖洗液對殘余物的稀釋可能使殘余物難以檢測?？瞻灼飞a(chǎn) 直接明了 ① 如果殘余物在設(shè)備表面或空白品中分布不均勻，可能得出錯誤的結(jié)論；② 人力物力財力的消耗；③ 殘余物被稀釋，可能難以檢測。直接進行調(diào)換品種的生產(chǎn)，在調(diào)換品種檢查殘余物節(jié)省時間 ① 若殘余物超過限量，則整批報廢；② FDA不允許采取這種取樣方法。外觀檢查 簡單、易操作 標準不易掌握有機溶媒提取 適用于難溶于水的殘余物有機溶媒可能在設(shè)備表面殘留。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇） 片劑清潔驗證的取樣點操作間 取樣點粉碎室 粉碎機、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口配料室 振蕩篩、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口制粒室 槽型混合哭喊中、 V型混合器、容器、臺秤、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口、搖擺顆粒機、沸騰制粒機（包裝過濾袋、進風(fēng)口濾器）壓片室 壓片機、容器、天平、桌面、墻面、排風(fēng)口、送風(fēng)口內(nèi)包室 桌面、數(shù)片器、泡罩包裝機加料斗、墻面外包室 桌面、墻面中間站 容器、墻面清潔工具 紗布、墩布、毛刷三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢生產(chǎn)過程 GMP管理系統(tǒng)（換品種清場 QA檢查程序）換 SOP進行清潔、清場QA在規(guī)定點進行擦拭取樣QC檢測殘余物結(jié)果高于標準超過規(guī)定的效期結(jié)果低于標準QA發(fā)放清場合格證車間換品種生產(chǎn)三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢n 實例：換品種清場活性殘余物限度確定及檢測方法三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢工藝驗證（主要工藝參數(shù)確認） 工藝驗證劑型 參數(shù) 方法片 劑粉碎過篩 原輔料細度 篩析制?；旌蠒r間 記錄粘合劑用量、混合時間 記錄干燥溫度、時間 記錄顆粒均勻度 含量測定顆粒水分含量 水分測定法顆粒分布及流動性 篩析、松密度、堆密度、休止角壓片外觀 目測片重、硬度 檢測含量、均勻度、崩解時限 按質(zhì)量標準進行檢測原 料 藥單元反應(yīng)配料比 稱量檢測反應(yīng)條件 檢測、記錄收率 計算中間體質(zhì)量 檢測精干包精制、干燥條件 檢測記錄收訂 計算成品質(zhì)量 按質(zhì)量標準進行檢測驗證周期 ；。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢工藝驗證（主要工藝參數(shù)確認） 工藝驗證劑型 參數(shù) 方法注 射 劑過濾 過濾器起泡點壓力 起泡點試驗藥液澄明度 澄明度檢查灌封封口外觀質(zhì)量 目測裝量 按藥典方法檢查滅菌 滅菌前藥液帶菌量 微生物限度檢查方法滅菌溫度、時間 記錄儀滅菌效果 無菌檢查法成品質(zhì)量檢查 含量、 pH值、澄明度 按質(zhì)量標準進行檢查片劑粉碎過篩 原輔料細度 篩析制粒 混合時間 記錄混合均勻度 含量測定粘合劑用量、混合時間 記錄干燥溫度、時間 記錄顆粒均勻度 含量測定顆粒水分含量 水分測定法顆粒分布及流動性 篩析、松密度、堆密度、休止角壓片 外觀 目測片重、硬度 檢測含量、均勻度、溶出度 按質(zhì)量標準進行檢測三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢工藝驗證（主要工藝參數(shù)確認） 工藝驗證（續(xù)表）劑型 參數(shù) 方法乳膏 乳化 主藥研磨粒徑 顯微鏡檢測加熱溶解溫度、時間 記錄兩相混合（均質(zhì)溫度、攪拌溫度、時間）記錄冷卻溫度時間 記錄乳膏外觀（色澤、涂展性等）目測乳膏質(zhì)量（含量均勻度、微生物檢測）按質(zhì)量標準檢測灌裝 裝量差異 按質(zhì)量標準進行檢測成品檢查（外觀、含量、裝量、穩(wěn)定性等）按質(zhì)量標準進行檢測驗證周期 ；；。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單（固體制劑生產(chǎn) 制粒）1. SOP2. 人員三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 SOP） SOPn 索引和 SOP是否為現(xiàn)行版n 整套 SOP是否按索引正確地歸檔三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 人員）1. 選擇 3名在該部門工作的員工，他們的培訓(xùn)記錄是否是最新的2. 去年員工在以下方面是否經(jīng)過了培訓(xùn)（ GMP、 SOP、制粒技術(shù)）3. 向若干員工提問關(guān)于他們正在從事的操作，他們對其工作職責(zé)是否了解4. 是否根據(jù)相關(guān)的 SOP對員工資格進行確認5. 是否所有員工都按相應(yīng)的穿衣 SOP著裝n 需要時，操作人員是否戴口罩和手套三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠房設(shè)施和設(shè)備的清潔）1. 用于同一批號的所有原料是否都放置在同一塊倉板上，并用聚乙烯打包2. 一個以上的倉板用于一個批號時，每個倉板是否都清楚地標識為整批倉板中的一個3. 一個批號原料被分為數(shù)個部分時，每個部分的原料是否被放置在單獨的倉板上4. 進入?yún)^(qū)域的倉板、圓桶是否清潔、無粉、無塵、無臟物5. 設(shè)備是否潔凈無銹蝕6. 設(shè)備不用時，是否被蓋住已防止意外的污染7. 設(shè)備的設(shè)計對于其用途是否合理8. 設(shè)備的構(gòu)造 /材質(zhì)是否使產(chǎn)品接觸面不反應(yīng)，無吸收，對正在生產(chǎn)的產(chǎn)品不產(chǎn)生任何污染或影響9. 對于主要設(shè)備的清潔是否有明確的程序三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠房設(shè)施和設(shè)備的清潔），檢查下列記錄n 機器生產(chǎn)狀態(tài)卡n 清潔檢查單n 房間生產(chǎn)狀態(tài)卡n 是否以其清潔狀態(tài)進行標識n 它是否清潔（如：便攜式電腦、秤等）清潔的要求三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠房設(shè)施和設(shè)備的清潔）n 在該部門可得到的清潔劑是否與列在清潔程序中的清潔劑相同（責(zé)任交替使用，現(xiàn)場情況？）n 清潔劑上是否標有類別號以標明它們是通過倉庫接受的n 是否有清潔劑準備的記錄n 是否有文件記錄的證據(jù)表明該方案正在執(zhí)行 SOP要求在得到清潔測試的結(jié)果之前對設(shè)備進行隔離，其清潔程序是否已經(jīng)過驗證三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）1. 檢查該部門天平日常檢查的記錄n 記錄是否完整并被正確填寫 n 所有結(jié)果是否都符合規(guī)定n 如果結(jié)果不符合規(guī)定，執(zhí)行改正措施是否有記錄2. 對用于檢查的砝碼做目測檢查n 它們是否處于良好的維護狀態(tài)n 它們是否具有有效的校驗標識3. 檢查正在生產(chǎn)的一批產(chǎn)品的批記錄n 主文件是否被簽字確認為原件的正確拷貝n 對主文件的任何更改是否經(jīng) QA審定n 批號是否記錄在設(shè)備生產(chǎn)狀態(tài)卡上n 記錄是否完整并精確地記錄至合適的工藝階段n 是否所有的中間控制結(jié)果都在規(guī)定的范圍內(nèi)n 顆粒干燥記錄圖表是否充分標識并附在記錄上三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）4. 操作過程中捕塵系統(tǒng)是否起作用n 是否有一個程序用以描述吸塵管的拆除和清潔n 詢問員工，是否知道如果吸塵系統(tǒng)停止工作，正確的操作程序是什么5. 對于圓桶使用過后的清潔，是否有書面的程序6. 檢查已制好顆粒的中間體貯存區(qū)域n 顆粒是否作了合適的標識n 同一批號是否放置在一塊倉板上并用聚乙烯包裹n 是否有 SOP規(guī)定顆粒在壓片之前可以存放的最大期限n 該 SOP是否執(zhí)行三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）7. 檢查送至實驗室測試的顆粒樣品n 是否按相關(guān) SOP標識n 樣品重量是否符合相關(guān) SOP的規(guī)定n 顆粒中間含量結(jié)果是否符合相關(guān) SOPn 如果不符合，是否按相關(guān) SOP執(zhí)行改正措施8. 制粒后的收率計算結(jié)果是否符合相關(guān) SOPn 如果沒有，生產(chǎn)偏差報告是否完成，調(diào)查是否開展n 在每一個獨立的生產(chǎn)階段性，是否都進行了收率計算（粉碎、混合、干燥）9. 對于篩網(wǎng)使用后檢查其有無破損 是否有記錄10. 是否有 SOP要求干燥箱捕塵袋在使用前后檢查有無破損 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 潤滑劑）1. 設(shè)備的設(shè)計是否會讓潤滑劑或冷卻劑接觸到藥物成分或藥品2. 對于那些可能接觸到產(chǎn)品的食品級潤滑劑的使用是否有批準清單n 對于此類潤滑劑的接受和批準是否有書面和諧n 對進行維護時使用的潤滑劑的類別號碼是否做記錄3. 檢查在該部門可得到的潤滑劑，它們是否清楚地標識并清潔保存三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 設(shè)備驗證）1. 對所有生產(chǎn)設(shè)備的驗證是否有一個批準的年度計劃2. 選擇三臺設(shè)備，檢查基 IQ、 OQ，如有可能并檢查 PQn 設(shè)備是否都標有可相互區(qū)別的編碼號n 設(shè)備上的所有精密儀器是否都附有有效的校驗標簽n 確認是否設(shè)備上能發(fā)現(xiàn)的所有儀表都包括在驗證方案中3. 該部門所有的攪拌器是否都經(jīng)過校驗4. 驗證報告會是否填寫完整、正確5. 干燥烘箱的報告中是否包括溫度確認研究6. 供給機器的壓縮空氣是否無油并經(jīng)過過濾，過濾器的更換是否有 SOP7. 何種過濾器用于引入空氣進入流化床干燥器n 過濾器的清潔和更換是否有 SOPn 當(dāng)進口空氣不起作用時，采取什么措施防止因這些過濾器而引起的交叉污染三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單（固體制劑生產(chǎn) 壓片）1. SOP2. 人員三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 交叉污染預(yù)防）1. 門是否在任何時候關(guān)閉2. 人員服裝（包括鞋子）是否清潔、無污染、無塵3. 在該部門是否有鞋子的清潔設(shè)施4. 工作時，工作區(qū)域是否始終保持負壓n 是否有壓差記錄5. 在該部門空氣質(zhì)量等級是什么（過濾器名稱）6. 對于過濾器的維護是否有批準的 SOP7. 臟的設(shè)備在運轉(zhuǎn)到清洗間之前是否被蓋好三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 交叉污染預(yù)防）實例：固體制劑全密閉物料轉(zhuǎn)運系統(tǒng)防止粉塵交叉污染（特別有助于交叉污染及平衡率控制）三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 工作程序部分）n 壓片的壓力和速度是否填寫在批記錄上n 正在使用的壓片壓力和速度是否與規(guī)定的參數(shù)相符n 壓片后收率計算結(jié)果是否符合相關(guān) SOP，若有偏差是否展開調(diào)查n 檢查用于收集藥片的口袋n 它們是否正確標識n 重量是否實際時間記錄n 該部門是否有關(guān)于沖模接受的 SOPn 沖模是否在該部門潤滑，如果是，是否用批準的潤滑劑n 是否有程序要求沖模每次使用后要檢查有無可能影響片子質(zhì)量的磨損（拉毛、缺口、腐蝕等）n 關(guān)于壓片沖模的維護（包括重新拋光）是否有正式的程序三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 中間體控制）1. 中間體控制是否有批準的 SOP 2. SOP是否規(guī)定中間體的測試應(yīng)以何頻率，由何人進行（地線全自動取樣）n 生產(chǎn)操作人員n 質(zhì)量控制人員n 檢查一份批記錄，測試頻率是否正確n 是否所有的測試結(jié)果都符合規(guī)定n 測試結(jié)果不符合要求時的糾正措施是否有 SOP規(guī)定n 能得到的所有中間體測試結(jié)果的打印記錄是否都標有n 產(chǎn)品名稱n 批號n 測試日期和時間n 測試者簽名三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 中間體控制）n 記錄的參數(shù)是否符合批準的產(chǎn)品參數(shù)n 記錄的數(shù)據(jù)是否與所附的打印記錄一致n 記錄是否記在正確的如表格所述的單元內(nèi) SOP規(guī)定由質(zhì)控部門收集一份復(fù)合樣品做最終測試n SOP是否遵守，藥片是否貯存在物料容器