【正文】 （ 36 月） 第七階段：產(chǎn)品落地許可階段 （ 610月） 88 保健 食品 批準(zhǔn)證書 項(xiàng)目 論證 樣品加工 注冊(cè)檢驗(yàn) 產(chǎn)品受理 技術(shù)審評(píng) 第一階段：研發(fā)方案轉(zhuǎn)化論證階段 控制 90 或 討 論 驗(yàn) 證 研 究 轉(zhuǎn)化 保健食品初步方案 第一階段：研發(fā)方案轉(zhuǎn)化論證階段 控制 開發(fā)方案主要內(nèi)容 配方 組成、配方量、劑型、服法、使用依據(jù)、科學(xué)文獻(xiàn) 生產(chǎn)工藝 研究：工藝路線、工藝步驟、工藝參數(shù)的確定，工藝圖和初步工藝說明 實(shí)驗(yàn)室小樣 研究：原料來源、標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)。粉碎、提取、濃縮、干燥、混合、成型、分裝（顆粒度、均勻度、流動(dòng)性、澄明度、吸濕性、水分灰分、光潔度、崩解度、有效成分、滅菌） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 的初步建立：理化微生物農(nóng)殘，重在建立穩(wěn)定的產(chǎn)品功效性成分指標(biāo) 91 第一階段：方案研究論證階段 控制 前期方案關(guān)鍵點(diǎn)控制 1. 原料個(gè)數(shù)不超過 14個(gè)，附件 2不超過 4個(gè)，之外的不超過 1個(gè) 2. 單味原料用量不超過藥典上限，最好在下限以下 3. 是否有配伍禁忌？符合個(gè)別原料使用要求？（比如大豆異黃酮、輔酶 Q10等） 4. 所有 原料是否有科學(xué)文獻(xiàn)支持 （安全性和功效性） 5. 潔凈區(qū)劃分和滅菌工藝是否合理 6. 標(biāo)志性成分確定是否合理，是否穩(wěn)定 ？ 功能成分、功能依據(jù)是否充分 92 控制 一些特殊原料和規(guī)定關(guān)鍵點(diǎn)控制（三） 序 劑 型 項(xiàng)目要求 1 硬膠囊 水分 ≤9%、崩解時(shí)限 ≤60min、灰分 2 軟膠囊 崩解時(shí)限 ≤60min、灰分 3 顆粒劑 水分 ≤6%、灰分 4 片劑 崩解時(shí)限 ≤60min（泡騰片 ≤5min）、灰分 5 奶片、初乳片、咀嚼片 水分 ≤9%、灰分 6 蜜丸、濃縮蜜丸 水分 ≤15%、灰分、溶散時(shí)限（小蜜丸 ≤60min，濃縮蜜丸 ≤120min） 7 水蜜丸、濃縮水蜜丸 水分 ≤12%、灰分、溶散時(shí)限（水蜜丸 ≤60min，濃縮水蜜丸 ≤120min） 8 口服液、飲料 pH、可溶性固形物 9 袋裝茶劑、煎煮茶劑 水分 ≤12%、灰分 10 糖果類 二氧化硫（符合 GB2760規(guī)定）、灰分 11 酒類產(chǎn)品 酒精度 ≤38%、總固體、甲醇、雜醇酒 12 蜜餞 二氧化硫、色素 13 植物油、魚油類產(chǎn)品 酸價(jià)、過氧化值 14 茶葉、植物性原料直接入料的產(chǎn)品 汞，六六六，滴滴涕 15 以海產(chǎn)品為原料產(chǎn)品 鎘、汞、多氯聯(lián)苯 16 紅曲原料 產(chǎn)品 原料的黃曲霉素 B桔青霉素、 毒力試驗(yàn)報(bào)告 17 蘋果、山楂原料產(chǎn)品 原料的展青霉素 18 螞蟻類產(chǎn)品 蟻酸、錳 19 磷脂類產(chǎn)品 原料的丙酮不溶物和乙醚不溶物 20 藻類 微囊藻毒素 21 乳制品 黃曲霉素 M原料乳的抗生素 95 第一階段：研發(fā)方案轉(zhuǎn)化論證階段 控制 功效成分或標(biāo)志性成分指標(biāo)值的確定依據(jù)及理由，闡述如下： 產(chǎn)品生產(chǎn)中的原料投入量； 產(chǎn)品生產(chǎn)過程中功效成分或標(biāo)志性成分的損耗 多批次產(chǎn)品功效成分或標(biāo)志性成分的檢測(cè)結(jié)果； 該功效成分或標(biāo)志性成分檢測(cè)方法的精密度； 國(guó)內(nèi)外有關(guān)該功效成分或標(biāo)志性成分的安全性評(píng) 價(jià)資料。 99 控制 開發(fā)方案案例：改善睡眠片（一） 一、配方 原輔料 制劑量 日用量 日用藥材量 使用依據(jù) 標(biāo)準(zhǔn)及用量依據(jù) 酸棗仁提取物 150g 5 51號(hào)文件附件 1 藥典 2023年版 1015g 靈芝提取物 20g 3 國(guó)食藥監(jiān)注 [2023]202號(hào) 藥典 2023年版 39g 茯苓提取物 20g 2 51號(hào)文件附件 1 藥典 2023年版 1015g 當(dāng)歸提取物 140g 2 51號(hào)文件附件 2 藥典 2023年版 612g 丹參提取物 60 2 51號(hào)文件附件 2 藥典 2023年版 1015g 輔料 410 合計(jì)： 14g 合計(jì) 800g ，每日 2次，每次 3片，口服 二、保健功能： 改善睡眠 三、標(biāo)志性成分： 總皂苷、粗多糖 四、 配方依據(jù)： 失眠癥即中醫(yī)的“不寐”，中醫(yī)理論認(rèn)為，陰氣盛則寐，陽氣盛則寤，正常的睡眠，依賴于人體的“陰平陽秘”， 氣血充足，臟腑調(diào)和。若飲食不節(jié)、起居無常、情志不遂、勞逸無度、外感六淫邪毒等均可導(dǎo)致臟腑氣血陰陽失調(diào)而發(fā)病。故以健脾和胃，養(yǎng)心安神；疏肝解郁，養(yǎng)血安神；滋陰降火，清心安神；化痰祛瘀，安神定志為基本大法。 ?本品選用 酸棗仁 養(yǎng)心陰，益肝血，寧心安神； 靈芝 補(bǔ)益脾氣，安神益智； 茯苓 健脾益氣，寧心安神； 當(dāng)歸 補(bǔ)血和營(yíng)，養(yǎng)心安神； 丹參 養(yǎng)血清心，安神定志。諸品合用，共奏補(bǔ)益心脾，養(yǎng)血安神之效。 100 控制 開發(fā)方案案例：改善睡眠片（二） 五、相關(guān)文獻(xiàn) 酸棗仁：（ 1） 酸棗仁皂甙的震驚作用研究；（ 2）酸棗仁水煎液對(duì)大鼠腦電圖的影響；（ 3）酸棗仁不同炮制品及炒酸棗仁中總黃酮與總皂苷的鎮(zhèn)靜催眠作用比較 靈芝：（ 1）靈芝提取物及復(fù)合制劑改善睡眠和免疫調(diào)節(jié)的研究；（ 2）靈芝提取物在睡眠改善中的功能性研究；（ 3）靈芝成分改善睡眠功能試驗(yàn)初探 茯苓：（ 1）中藥茯苓的藥理研究及臨床應(yīng)用；（ 2）靈苓神顆粒劑鎮(zhèn)靜安神作用的研究；（ 3）酸棗仁、茯神功能食品的制備及改善睡眠功效的研究 當(dāng)歸：（ 1）當(dāng)歸對(duì)犬血流動(dòng)力和心肌氧代謝的影響；（ 2）當(dāng)歸總酸抗心律失常作用的研究及其它作用的觀察；（ 3）當(dāng)歸對(duì)缺氧缺血性腦損傷幼年大鼠神經(jīng)元的保護(hù)作用 丹參：（ 1）丹參對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用；（ 2）丹參及復(fù)方丹參藥理作用的研究；（ 3）神安湯治療精神分裂癥失眠 50例療效觀察 保健食品產(chǎn)品名稱 保健功能 批準(zhǔn)文號(hào) 主要原料 美英牌伊寧膠囊 改善睡眠 國(guó)食健字 G20230143 酸棗仁 、 百合 、 當(dāng)歸 、 天麻 如松牌參棗舒苓片 改善睡眠 國(guó)食健字 G20230407 人參 、 酸棗仁 、 茯苓 、 遠(yuǎn)志 、 熟地黃 必邦牌休普諾斯膠囊 改善睡眠 國(guó)食健字 G20230279 酸棗仁 、 丹參 、 茯苓 、 五味子 本草天工牌舒美寧膠囊 改善睡眠 國(guó)食健字 G20230196 酸棗仁 、 當(dāng)歸 、 白芍 、 梔子 、 茯苓 、 遠(yuǎn)志 雙馨堂牌茯苓參棗膠囊 改善睡眠 國(guó)食健字 G20230295 酸棗仁 、 茯苓 、 丹參 、 天麻 、 五味子 、 珍珠粉 ?？蹬瓢俸蠗椚誓z囊 改善睡眠 國(guó)食健字 G20230375 百合提取物 、 酸棗仁提取物 、 刺五加提取物 、 茯苓提取物 、 丹參提取物 綠山九牌思利平茶 改善睡眠 國(guó)食健字 G20230161 酸棗仁 、 茯苓 、 五味子 、 靈芝 、 百合 永林牌永林茶 改善睡眠 國(guó)食健字 G20230620 制何首烏提取物 、 刺五加提取物 、 靈芝提取物 御春堂牌阿膠遠(yuǎn)志口服液 改善睡眠 國(guó)食健字 G20230735 酸棗仁 、 遠(yuǎn)志 、 當(dāng)歸 、 枸杞子 六、已批準(zhǔn)的相似產(chǎn)品 101 控制 開發(fā)方案案例：改善睡眠片（三） 七、生產(chǎn)工藝 壓板， 10片 /板 經(jīng)檢驗(yàn)合格后，外包裝 成品 加入 65%乙醇制成軟材，過 16目篩制粒，干燥， 16目篩整粒 壓片 混合 30min，混合均勻 過篩 過篩 過篩 過篩 過篩 過篩 混合均勻 助流劑 崩解劑 稀釋劑 混合粉 酸棗仁 提取物 片 總顆粒 靈芝 提取物 茯苓 提取物 當(dāng)歸 提取物 丹參 提取物 顆粒 小試確定中試驗(yàn)證 小試確定 中試驗(yàn)證 虛框內(nèi)示 10萬級(jí)潔凈區(qū) 102 第二階段：中試生產(chǎn)研究階段 控制 中試生產(chǎn)研究階段主要關(guān)鍵點(diǎn)控制 保健食品生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)的審查，包括劑型、有效期等 原輔料包材供應(yīng)商資質(zhì)、合同、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、原料生 產(chǎn)工藝等 中試樣品生產(chǎn)量的合理確定 （ 1） 最少要滿足 1000單位配方 10倍量 （ 2）要與生產(chǎn)設(shè)備相匹配； （ 3）要滿足檢驗(yàn)量和復(fù)檢量。（毒理、功能是否去輔料） 原輔料要入廠檢驗(yàn)，出具檢驗(yàn)報(bào)告。 按照 GMP，全程監(jiān)控，關(guān)鍵環(huán)節(jié)（如混合）嚴(yán)格控制。 做好原始記錄和批生產(chǎn)記錄；成品出具自檢報(bào)告。 根據(jù)檢驗(yàn)單位需要的樣品量，確定封樣量。 在給藥監(jiān)局呈送封樣申請(qǐng)前核對(duì)生產(chǎn)數(shù)據(jù)和生產(chǎn)量。 103 第二階段：中試生產(chǎn)研究階段 控制 審核企業(yè)資料曾經(jīng)出現(xiàn)的工藝問題 1. 果蔬汁保健食品滅菌問題 2. 藥材粉未經(jīng)滅菌，直接進(jìn)入潔凈區(qū)。 3. 片劑，采用濕熱滅菌。 4. 多糖標(biāo)志性成分，水提醇沉，采用上清液。 5. 黃芪醇提用的是多糖有效成分 104 第三階段：項(xiàng)目檢驗(yàn)驗(yàn)證階段 控制 項(xiàng)目檢驗(yàn)驗(yàn)證階段主要內(nèi)容 由國(guó)家指定的以 CDC和藥檢所為主的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)樣品進(jìn)行理化穩(wěn)定性檢測(cè)、毒理檢測(cè)、功能檢測(cè)（動(dòng)物和人體）、興奮劑檢測(cè)和其他檢測(cè)，出具相應(yīng)報(bào)告。報(bào)告從簽發(fā)之日起五年有效。 科學(xué) 真實(shí) 準(zhǔn)確 105 藥監(jiān)局新認(rèn)定公布 58家檢驗(yàn)單位 控制 106 序 名稱 序 名稱 序 名稱 序 名稱 001 中檢院 016 遼寧 CDC 031 四川 CDC 046 002 北京藥檢所 017 上海藥檢所 032 四川藥檢所 047 河北 CDC 003 北京 CDC 018 上海 CDC 033 河北藥檢院 048 吉林中研院 004 天津藥檢所 019 江蘇藥檢所 034 吉林藥檢所 049 浙江醫(yī)科院 005 浙江藥檢院 020 江蘇 CDC 035 吉林 CDC 050 山東醫(yī)科院 006 浙江 CDC 021 安徽藥檢所 036 黑龍江 CDC 051 陜西中研院 007 廣東藥檢所 022 福建 CDC 037 福建藥檢所 052 中國(guó) CDC 008 廣州藥檢所 023 江西藥檢所 038 山東藥檢所 053 北京聯(lián)大 009 深圳藥檢所 024 江西 CDC 039 山東 CDC 054 江蘇出入境 010 南醫(yī)大中心 025 河南藥檢所 040 河南 CDC 055 蘇州藥檢所 011 國(guó)家風(fēng)險(xiǎn)中心 026 湖北藥檢院 041 廣東 CDC 056 杭州藥檢所 012 中國(guó)檢科院 027 湖北 CDC 042 廣西藥檢所 057 安徽醫(yī)科院 013 總后藥檢所 028 湖南藥檢院 043 廣西 CDC 058 廈門藥檢所 014 天津 CDC 029 湖南 CDC 044 哈醫(yī)大中心 015 遼寧藥檢所 030 湖南職防院 045 山東大學(xué)中心 第三階段：樣品檢驗(yàn)驗(yàn)證階段 控制 項(xiàng)目檢驗(yàn)驗(yàn)證階段主要關(guān)鍵點(diǎn)控制 1. 理化三批，其他為其中的同一批次產(chǎn)品 2. 試驗(yàn)受理順序最好為：理化、毒理、動(dòng)物功能。人體 功能在其他試驗(yàn)全部完成后，倫理會(huì)后方能開展。 3. 服用量過大去除輔料要合理 4. 試驗(yàn)樣品處理要規(guī)范合理 5. 理化結(jié)論要有具體數(shù)值，任何一項(xiàng)必須 合格 107 第三階段：項(xiàng)目檢驗(yàn)驗(yàn)證階段 控制 檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)符合下列要求 （ 1）檢驗(yàn)報(bào)告格式應(yīng)規(guī)范，不得涂改； （ 2）檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)法人代表（或其授權(quán)人）簽名并加蓋檢 驗(yàn)機(jī)構(gòu)公章； （ 3）檢驗(yàn)報(bào)告除在檢驗(yàn)結(jié)論處加蓋檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)公章外，一頁(yè)以上的檢驗(yàn)報(bào)告必須加蓋騎縫章或逐頁(yè)加蓋公章； （ 4）檢驗(yàn)報(bào)告中產(chǎn)品名稱、送檢單位、樣品生產(chǎn)或試制單位名稱、樣品批號(hào)應(yīng)與檢驗(yàn)申請(qǐng)表中相應(yīng)內(nèi)容一致。若有變更，申請(qǐng)人和檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)需提供書面說明。 108 第四階段：資料總結(jié)匯總階段 控制 主要內(nèi)容包括 申報(bào)資料撰寫整理 （研發(fā)報(bào)告、配方依據(jù)、生產(chǎn)工藝等） 對(duì)全套申報(bào)資料的總結(jié)匯總 要求： 專業(yè)、規(guī)范和縝密，兼顧科學(xué)性、合理性、真實(shí) 性和一致性。 真實(shí) 準(zhǔn)確 規(guī)范 109 控制 保健食品申報(bào)資料內(nèi)容 1. 國(guó)產(chǎn)保健食品注冊(cè)申請(qǐng)表 2. 申請(qǐng)人營(yíng)業(yè)執(zhí)照或身份證或其它機(jī)構(gòu)合法登記證明文件復(fù)印件 3. 保健食品的通用名稱與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的藥品名稱不重名的檢索材料 4. 申請(qǐng)人對(duì)他人已取得的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書 5. 商標(biāo)注冊(cè)證復(fù)印件（未注冊(cè)商標(biāo)的不需提供） 6. 產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告 7. 產(chǎn)品配方及配方依據(jù)，原輔料的來源及使用依據(jù) 8. 功效成分 /標(biāo)志性成分、含量及功效成分 /標(biāo)志性成分的檢驗(yàn)方法 9. 生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)圖、詳細(xì)說明及有關(guān)的研究資料 （企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）和起草說明以及原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 、名稱