【正文】 病機(jī)制學(xué)說 －－“二次打擊”理論 ? 初次打擊 ?IR/游離脂肪酸（ FFA） ↑→ 脂肪肝 ? 對二次打擊敏感性 ↑ ? 二次打擊 ? 氧應(yīng)激 /脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞因子 → 凋亡、壞死、慢性炎癥、纖維化 ? 適應(yīng)性反應(yīng)：對其他內(nèi)外源性損害因子應(yīng)激反應(yīng) ↑ 歸結(jié)到兩點(diǎn) ? 胰島素抵抗 ? 氧化應(yīng)激失平衡 慢性、亞臨床炎癥造成微小膜損傷并日積月累，起始部位在血管內(nèi)皮細(xì)胞 氧應(yīng)激（ oxdative stress)定義 ? 是能量代謝細(xì)胞呼吸的生化反應(yīng) ? 促氧化與抗氧化系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡失調(diào) ? 反應(yīng)性氧化物（ ROS）及代謝產(chǎn)物、脂質(zhì)過氧化明顯增加 ? 機(jī)體抗氧化防御機(jī)制減退，不能控制氧應(yīng)激－脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的損害 氧化應(yīng)激發(fā)生的部位 —— 線粒體 氧應(yīng)激介導(dǎo)的損害（線粒體） ROS 脂質(zhì)過氧化物 生物分子 活性氧化分子 醛付產(chǎn)物（ MDA、 HNE） 生物活性 相對非特異性 較特異性 半衰期 109（ OH? ） ~10秒 較長 彌散能力 差，就近作用 較強(qiáng)，彌散至細(xì)胞內(nèi)外 作用主要靶位 線粒體 生物膜 對 VLDL分泌影響 間接 直接 對中性粒細(xì)胞趨化 間接 直接 氧應(yīng)激介導(dǎo)的膜損傷（全身損傷） ? 對細(xì)胞成分和生物膜起直接損害作用 OH主要與細(xì)胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、 DNA起反應(yīng)， O2 和H2O2 主要與細(xì)胞蛋 白質(zhì)起反應(yīng) 線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變（ MPT）；分子量 自由通透 大分子積聚引起的細(xì)胞腫脹 ,滲透性及酶活性改變(Monte,2023) 脂質(zhì)過氧化物 (LPO)。丙二醛 (HAD)和壬烯 (MHE)誘致壞死、炎癥、纖維化 ? 細(xì)胞內(nèi)信號途徑及基因表達(dá)的改變 細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 、蛋白激酶、轉(zhuǎn)錄因子、凋亡信號、巰基改變等 ? 細(xì)胞間信號分子改變 內(nèi)毒素（ LPS）、 NFK B、細(xì)胞因子、化學(xué)因子、黏附因子、 Fas/Fas配體等、 TNFα及其受體（ TNFRI）在促炎癥和細(xì)胞毒起關(guān)鍵作用 ? 抗氧化能力 ↓ NAFLD 動脈粥樣硬化 啟動的標(biāo)志 內(nèi)皮功能不良 非酒精性脂肪肝與動脈粥樣硬化 ? NAFLD是胰島素抵抗在肝臟的具體體現(xiàn)，是 MS組成成分 ? NAFLD患者常見的死亡原因 心血管疾患 惡性腫瘤、 腎功能不全 肝衰竭 但各型慢性肝損傷發(fā)生率可達(dá) 25% ? 預(yù)防：其對心血管疾病具有遠(yuǎn)期預(yù)測意義， NAFLD是心血管疾病的獨(dú)立危險因素 ? NAFLD患者生活質(zhì)量明顯降低，類似于原發(fā)性膽汁性肝硬化 NAFLD的臨床意義 NAFLDOLMSTED郡 MINNESOTA 定群研究 （ Adams 2023） ? Rochester 流行病學(xué)研究項目 1980－ 2023， 人群 124,000 ? NAFLD的診斷：脂肪肝到合并代謝綜合征的隱源性肝硬化－影像學(xué)或活檢 ? NAFLD的自然史 ——―被忽視的程度令人吃驚 ” ? 在估計的 5000－ 10000名病例中只發(fā)現(xiàn)了 420例 ? 說明診斷上有選擇偏倚 ?420例中： 7人因肝臟相關(guān)原因死亡，肝硬化是 NASH人群中第 3大死亡原因 ?而在對照組，肝硬化是 定群中所有死亡人數(shù)的 %－第 13大死亡原因 肝細(xì)胞膜損傷導(dǎo)致細(xì)胞功能受損 過多的自由基與細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)分子結(jié)合 細(xì)胞膜損害 細(xì)胞功能受損 體內(nèi)氧化還原平衡被破壞－氧化 /應(yīng)激 自由基 GSH等抗氧化劑 肝功能損傷 對有害物質(zhì)的 耐受性下降 解毒功能受損 膜結(jié)合的酶 (脂代謝酶和解毒酶 )活性下降 代謝功能受損 肝細(xì)胞中 ALT/AST溢出 ?ALT ?AST 胞膜破裂 磷脂丟失 , 脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)破壞 血液中ALT/AST升高 肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞與肝功能損傷 易善復(fù)有效修復(fù)肝細(xì)胞膜 易善復(fù)對已破壞的肝細(xì)胞膜進(jìn)行生理性修復(fù)，使細(xì)胞膜的流動性增加，導(dǎo)致肝功能和酶活力由損傷回復(fù)正常 1 1 劉梅等 .肝臟 .2023。11:435 易善復(fù)藥物的分布 ? 放射性示蹤提示易善復(fù)經(jīng)淋巴和血液被運(yùn)到肝臟，與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞膜和肝細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜結(jié)合，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)數(shù)量也存在于腎臟、腸粘膜，表皮、睪丸和內(nèi)分泌腺（唾液腺，胸腺和甲狀腺）。有全身橫紋肌分布的跡象 ? 其血漿半衰期約 30小時，體內(nèi)代謝半衰期為 59天， （此提示，大部分易善復(fù)參與了人體自身代謝） ? 經(jīng)反復(fù)給藥后， 18%~22%的所給必需磷脂量被肝臟吸收 小結(jié) ? 非酒精性脂肪肝是全身性疾病，其損傷發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗基礎(chǔ)上發(fā)生的慢性氧化應(yīng)激損傷，表現(xiàn)為全身包括內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞等多種臟器的膜損傷及相關(guān)功能不全，肝外惡性腫瘤、冠心病是其最主要的死因，肝病相關(guān)死亡比例小，但對生活質(zhì)量影響重大 ? 易善復(fù)作為膜損傷修復(fù)劑具有靶向特點(diǎn)，這是由其化學(xué)特性所決定的，其修復(fù)功能可以對動脈斑塊和心臟血供具有改善作用，但治療劑量需加大，值得內(nèi)分泌、心血管臨床醫(yī)師去探討研究 脂肪肝病情嚴(yán)重程度容易被忽視 ? 方法： 420例社區(qū)確診的脂肪肝平均隨訪 5年，累計 3192人年，其中男性 231例，入選時平均 49歲， 8例有肝硬化。 ? 結(jié)果：新發(fā) 13例肝硬化， 13例肝病并發(fā)癥，1例肝移植； 91例糖尿病、 96例血脂紊亂、94例高血壓。 ? 53例（ %）死亡，其中惡性腫瘤 15例，冠心病 13例，肝病 7例，感染 6例， COPD 2例，充血性心衰 2例，肺栓塞、腦卒中、動脈夾層血腫各 1例。 SFL和 NASH代表不同的臨床背景和自然轉(zhuǎn)歸 ? 132 NAFLD 隨訪 9 年，觀察肝硬化發(fā)生率、死亡率和肝臟相關(guān)疾病死亡率。 ? SFL 和 NASH總的死亡（ P）；肝臟相關(guān)死亡率， SFL（ 2％） NASH（ 10％） . ? SFL肝硬化發(fā)生率（ 4％） NASH（ 22％）， P. ? 肝外惡性腫瘤、心血管疾病和終末期肝病是三大主要死因 . Matteoni CA. Gastroenterology 1999。116:141319. 非酒精性脂肪肝臨床死因排序 ? 第一：肝外惡性腫瘤死亡 ? 第二：冠心病 ? 第三：肝病 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAIT