【正文】 5cm2)的表面上含 100ug以上的殘余物時(shí)的微粒。對(duì)于無(wú)毒、無(wú)活性的化合物的殘余物，肉眼檢測(cè)可以作為一種檢測(cè)手段。根據(jù)對(duì) GMP的理解，生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)清潔后，不存在肉眼可見(jiàn)的殘余物，已成為設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇）n 殘余物在設(shè)備表面的頒有兩種極端的情況：殘余物均勻地分布于設(shè)備表面，在任何部位取樣都能對(duì)整個(gè)設(shè)備表面的污染情況做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)；殘余物在設(shè)備表面的分布不均勻，必須認(rèn)真選擇取樣點(diǎn)，以對(duì)設(shè)備表面的污染情況做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。設(shè)備清潔驗(yàn)證中最常遇到的是后者，所以需要驗(yàn)證的設(shè)計(jì)者精心選擇取樣點(diǎn)和取樣方法。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇）n 取樣點(diǎn)的選擇：選擇取樣點(diǎn)時(shí)，應(yīng)注意難以清洗的部位的取樣。選擇取樣方法時(shí)，應(yīng)注意不能給設(shè)備表面帶來(lái)新的殘余物、異物、或微生物污染。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇）n 設(shè)備清潔驗(yàn)證中常用的取樣方法有以下幾種：擦拭法對(duì)最終沖洗液取樣空白品生產(chǎn)直接進(jìn)行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物外觀檢查有機(jī)溶媒提取廠(chǎng)房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇）n 廠(chǎng)房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣 表面取樣可用如前所述的擦拭與沖洗法。 空氣取樣可用 EPA塵埃取樣法將樣品收集到膜濾器上進(jìn)行測(cè)定。常用取樣方法的優(yōu)缺點(diǎn)取樣方法 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn)擦拭法 可以根據(jù)需要選擇取樣點(diǎn)較難取樣的部位（角落、縫隙），不易定量沖洗法（對(duì)最終沖洗液取樣）能夠覆蓋大片表面積，并可達(dá)到擦拭法不易接近的部位。① 如果殘余物不溶于沖洗液，可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論；② 沖洗液對(duì)殘余物的稀釋可能使殘余物難以檢測(cè)。空白品生產(chǎn) 直接明了 ① 如果殘余物在設(shè)備表面或空白品中分布不均勻，可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論；② 人力物力財(cái)力的消耗；③ 殘余物被稀釋?zhuān)赡茈y以檢測(cè)。直接進(jìn)行調(diào)換品種的生產(chǎn)，在調(diào)換品種檢查殘余物節(jié)省時(shí)間 ① 若殘余物超過(guò)限量，則整批報(bào)廢；② FDA不允許采取這種取樣方法。外觀檢查 簡(jiǎn)單、易操作 標(biāo)準(zhǔn)不易掌握有機(jī)溶媒提取 適用于難溶于水的殘余物有機(jī)溶媒可能在設(shè)備表面殘留。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇） 片劑清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn)操作間 取樣點(diǎn)粉碎室 粉碎機(jī)、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口配料室 振蕩篩、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口制粒室 槽型混合哭喊中、 V型混合器、容器、臺(tái)秤、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口、搖擺顆粒機(jī)、沸騰制粒機(jī)（包裝過(guò)濾袋、進(jìn)風(fēng)口濾器）壓片室 壓片機(jī)、容器、天平、桌面、墻面、排風(fēng)口、送風(fēng)口內(nèi)包室 桌面、數(shù)片器、泡罩包裝機(jī)加料斗、墻面外包室 桌面、墻面中間站 容器、墻面清潔工具 紗布、墩布、毛刷三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢生產(chǎn)過(guò)程 GMP管理系統(tǒng)（換品種清場(chǎng) QA檢查程序）換 SOP進(jìn)行清潔、清場(chǎng)QA在規(guī)定點(diǎn)進(jìn)行擦拭取樣QC檢測(cè)殘余物結(jié)果高于標(biāo)準(zhǔn)超過(guò)規(guī)定的效期結(jié)果低于標(biāo)準(zhǔn)QA發(fā)放清場(chǎng)合格證車(chē)間換品種生產(chǎn)三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢n 實(shí)例：換品種清場(chǎng)活性殘余物限度確定及檢測(cè)方法三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢工藝驗(yàn)證（主要工藝參數(shù)確認(rèn)） 工藝驗(yàn)證劑型 參數(shù) 方法片 劑粉碎過(guò)篩 原輔料細(xì)度 篩析制?；旌蠒r(shí)間 記錄粘合劑用量、混合時(shí)間 記錄干燥溫度、時(shí)間 記錄顆粒均勻度 含量測(cè)定顆粒水分含量 水分測(cè)定法顆粒分布及流動(dòng)性 篩析、松密度、堆密度、休止角壓片外觀 目測(cè)片重、硬度 檢測(cè)含量、均勻度、崩解時(shí)限 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)原 料 藥單元反應(yīng)配料比 稱(chēng)量檢測(cè)反應(yīng)條件 檢測(cè)、記錄收率 計(jì)算中間體質(zhì)量 檢測(cè)精干包精制、干燥條件 檢測(cè)記錄收訂 計(jì)算成品質(zhì)量 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)驗(yàn)證周期 ；。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢工藝驗(yàn)證（主要工藝參數(shù)確認(rèn)） 工藝驗(yàn)證劑型 參數(shù) 方法注 射 劑過(guò)濾 過(guò)濾器起泡點(diǎn)壓力 起泡點(diǎn)試驗(yàn)藥液澄明度 澄明度檢查灌封封口外觀質(zhì)量 目測(cè)裝量 按藥典方法檢查滅菌 滅菌前藥液帶菌量 微生物限度檢查方法滅菌溫度、時(shí)間 記錄儀滅菌效果 無(wú)菌檢查法成品質(zhì)量檢查 含量、 pH值、澄明度 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查片劑粉碎過(guò)篩 原輔料細(xì)度 篩析制粒 混合時(shí)間 記錄混合均勻度 含量測(cè)定粘合劑用量、混合時(shí)間 記錄干燥溫度、時(shí)間 記錄顆粒均勻度 含量測(cè)定顆粒水分含量 水分測(cè)定法顆粒分布及流動(dòng)性 篩析、松密度、堆密度、休止角壓片 外觀 目測(cè)片重、硬度 檢測(cè)含量、均勻度、溶出度 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢工藝驗(yàn)證（主要工藝參數(shù)確認(rèn)） 工藝驗(yàn)證（續(xù)表）劑型 參數(shù) 方法乳膏 乳化 主藥研磨粒徑 顯微鏡檢測(cè)加熱溶解溫度、時(shí)間 記錄兩相混合（均質(zhì)溫度、攪拌溫度、時(shí)間）記錄冷卻溫度時(shí)間 記錄乳膏外觀（色澤、涂展性等）目測(cè)乳膏質(zhì)量（含量均勻度、微生物檢測(cè)）按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)灌裝 裝量差異 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)成品檢查（外觀、含量、裝量、穩(wěn)定性等）按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)驗(yàn)證周期 ；；。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單（固體制劑生產(chǎn) 制粒）1. SOP2. 人員三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 SOP） SOPn 索引和 SOP是否為現(xiàn)行版n 整套 SOP是否按索引正確地歸檔三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 人員）1. 選擇 3名在該部門(mén)工作的員工，他們的培訓(xùn)記錄是否是最新的2. 去年員工在以下方面是否經(jīng)過(guò)了培訓(xùn)（ GMP、 SOP、制粒技術(shù)）3. 向若干員工提問(wèn)關(guān)于他們正在從事的操作，他們對(duì)其工作職責(zé)是否了解4. 是否根據(jù)相關(guān)的 SOP對(duì)員工資格進(jìn)行確認(rèn)5. 是否所有員工都按相應(yīng)的穿衣 SOP著裝n 需要時(shí)，操作人員是否戴口罩和手套三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠(chǎng)房設(shè)施和設(shè)備的清潔）1. 用于同一批號(hào)的所有原料是否都放置在同一塊倉(cāng)板上，并用聚乙烯打包2. 一個(gè)以上的倉(cāng)板用于一個(gè)批號(hào)時(shí)，每個(gè)倉(cāng)板是否都清楚地標(biāo)識(shí)為整批倉(cāng)板中的一個(gè)3. 一個(gè)批號(hào)原料被分為數(shù)個(gè)部分時(shí)，每個(gè)部分的原料是否被放置在單獨(dú)的倉(cāng)板上4. 進(jìn)入?yún)^(qū)域的倉(cāng)板、圓桶是否清潔、無(wú)粉、無(wú)塵、無(wú)臟物5. 設(shè)備是否潔凈無(wú)銹蝕6. 設(shè)備不用時(shí)，是否被蓋住已防止意外的污染7. 設(shè)備的設(shè)計(jì)對(duì)于其用途是否合理8. 設(shè)備的構(gòu)造 /材質(zhì)是否使產(chǎn)品接觸面不反應(yīng)，無(wú)吸收，對(duì)正在生產(chǎn)的產(chǎn)品不產(chǎn)生任何污染或影響9. 對(duì)于主要設(shè)備的清潔是否有明確的程序三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠(chǎng)房設(shè)施和設(shè)備的清潔），檢查下列記錄n 機(jī)器生產(chǎn)狀態(tài)卡n 清潔檢查單n 房間生產(chǎn)狀態(tài)卡n 是否以其清潔狀態(tài)進(jìn)行標(biāo)識(shí)n 它是否清潔（如：便攜式電腦、秤等）清潔的要求三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 廠(chǎng)房設(shè)施和設(shè)備的清潔）n 在該部門(mén)可得到的清潔劑是否與列在清潔程序中的清潔劑相同（責(zé)任交替使用，現(xiàn)場(chǎng)情況？）n 清潔劑上是否標(biāo)有類(lèi)別號(hào)以標(biāo)明它們是通過(guò)倉(cāng)庫(kù)接受的n 是否有清潔劑準(zhǔn)備的記錄n 是否有文件記錄的證據(jù)表明該方案正在執(zhí)行 SOP要求在得到清潔測(cè)試的結(jié)果之前對(duì)設(shè)備進(jìn)行隔離，其清潔程序是否已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）1. 檢查該部門(mén)天平日常檢查的記錄n 記錄是否完整并被正確填寫(xiě) n 所有結(jié)果是否都符合規(guī)定n 如果結(jié)果不符合規(guī)定，執(zhí)行改正措施是否有記錄2. 對(duì)用于檢查的砝碼做目測(cè)檢查n 它們是否處于良好的維護(hù)狀態(tài)n 它們是否具有有效的校驗(yàn)標(biāo)識(shí)3. 檢查正在生產(chǎn)的一批產(chǎn)品的批記錄n 主文件是否被簽字確認(rèn)為原件的正確拷貝n 對(duì)主文件的任何更改是否經(jīng) QA審定n 批號(hào)是否記錄在設(shè)備生產(chǎn)狀態(tài)卡上n 記錄是否完整并精確地記錄至合適的工藝階段n 是否所有的中間控制結(jié)果都在規(guī)定的范圍內(nèi)n 顆粒干燥記錄圖表是否充分標(biāo)識(shí)并附在記錄上三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）4. 操作過(guò)程中捕塵系統(tǒng)是否起作用n 是否有一個(gè)程序用以描述吸塵管的拆除和清潔n 詢(xún)問(wèn)員工，是否知道如果吸塵系統(tǒng)停止工作，正確的操作程序是什么5. 對(duì)于圓桶使用過(guò)后的清潔，是否有書(shū)面的程序6. 檢查已制好顆粒的中間體貯存區(qū)域n 顆粒是否作了合適的標(biāo)識(shí)n 同一批號(hào)是否放置在一塊倉(cāng)板上并用聚乙烯包裹n 是否有 SOP規(guī)定顆粒在壓片之前可以存放的最大期限n 該 SOP是否執(zhí)行三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 工作程序）7. 檢查送至實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的顆粒樣品n 是否按相關(guān) SOP標(biāo)識(shí)n 樣品重量是否符合相關(guān) SOP的規(guī)定n 顆粒中間含量結(jié)果是否符合相關(guān) SOPn 如果不符合，是否按相關(guān) SOP執(zhí)行改正措施8. 制粒后的收率計(jì)算結(jié)果是否符合相關(guān) SOPn 如果沒(méi)有，生產(chǎn)偏差報(bào)告是否完成，調(diào)查是否開(kāi)展n 在每一個(gè)獨(dú)立的生產(chǎn)階段性，是否都進(jìn)行了收率計(jì)算（粉碎、混合、干燥）9. 對(duì)于篩網(wǎng)使用后檢查其有無(wú)破損 是否有記錄10. 是否有 SOP要求干燥箱捕塵袋在使用前后檢查有無(wú)破損 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 潤(rùn)滑劑）1. 設(shè)備的設(shè)計(jì)是否會(huì)讓潤(rùn)滑劑或冷卻劑接觸到藥物成分或藥品2. 對(duì)于那些可能接觸到產(chǎn)品的食品級(jí)潤(rùn)滑劑的使用是否有批準(zhǔn)清單n 對(duì)于此類(lèi)潤(rùn)滑劑的接受和批準(zhǔn)是否有書(shū)面和諧n 對(duì)進(jìn)行維護(hù)時(shí)使用的潤(rùn)滑劑的類(lèi)別號(hào)碼是否做記錄3. 檢查在該部門(mén)可得到的潤(rùn)滑劑，它們是否清楚地標(biāo)識(shí)并清潔保存三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 制粒 設(shè)備驗(yàn)證）1. 對(duì)所有生產(chǎn)設(shè)備的驗(yàn)證是否有一個(gè)批準(zhǔn)的年度計(jì)劃2. 選擇三臺(tái)設(shè)備，檢查基 IQ、 OQ，如有可能并檢查 PQn 設(shè)備是否都標(biāo)有可相互區(qū)別的編碼號(hào)n 設(shè)備上的所有精密儀器是否都附有有效的校驗(yàn)標(biāo)簽n 確認(rèn)是否設(shè)備上能發(fā)現(xiàn)的所有儀表都包括在驗(yàn)證方案中3. 該部門(mén)所有的攪拌器是否都經(jīng)過(guò)校驗(yàn)4. 驗(yàn)證報(bào)告會(huì)是否填寫(xiě)完整、正確5. 干燥烘箱的報(bào)告中是否包括溫度確認(rèn)研究6. 供給機(jī)器的壓縮空氣是否無(wú)油并經(jīng)過(guò)過(guò)濾，過(guò)濾器的更換是否有 SOP7. 何種過(guò)濾器用于引入空氣進(jìn)入流化床干燥器n 過(guò)濾器的清潔和更換是否有 SOPn 當(dāng)進(jìn)口空氣不起作用時(shí)，采取什么措施防止因這些過(guò)濾器而引起的交叉污染三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單（固體制劑生產(chǎn) 壓片）1. SOP2. 人員三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 交叉污染預(yù)防）1. 門(mén)是否在任何時(shí)候關(guān)閉2. 人員服裝（包括鞋子）是否清潔、無(wú)污染、無(wú)塵3. 在該部門(mén)是否有鞋子的清潔設(shè)施4. 工作時(shí)，工作區(qū)域是否始終保持負(fù)壓n 是否有壓差記錄5. 在該部門(mén)空氣質(zhì)量等級(jí)是什么（過(guò)濾器名稱(chēng)）6. 對(duì)于過(guò)濾器的維護(hù)是否有批準(zhǔn)的 SOP7. 臟的設(shè)備在運(yùn)轉(zhuǎn)到清洗間之前是否被蓋好三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 交叉污染預(yù)防）實(shí)例：固體制劑全密閉物料轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)防止粉塵交叉污染（特別有助于交叉污染及平衡率控制）三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 工作程序部分）n 壓片的壓力和速度是否填寫(xiě)在批記錄上n 正在使用的壓片壓力和速度是否與規(guī)定的參數(shù)相符n 壓片后收率計(jì)算結(jié)果是否符合相關(guān) SOP，若有偏差是否展開(kāi)調(diào)查n 檢查用于收集藥片的口袋n 它們是否正確標(biāo)識(shí)n 重量是否實(shí)際時(shí)間記錄n 該部門(mén)是否有關(guān)于沖模接受的 SOPn 沖模是否在該部門(mén)潤(rùn)滑，如果是，是否用批準(zhǔn)的潤(rùn)滑劑n 是否有程序要求沖模每次使用后要檢查有無(wú)可能影響片子質(zhì)量的磨損（拉毛、缺口、腐蝕等）n 關(guān)于壓片沖模的維護(hù)（包括重新拋光）是否有正式的程序三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 中間體控制）1. 中間體控制是否有批準(zhǔn)的 SOP 2. SOP是否規(guī)定中間體的測(cè)試應(yīng)以何頻率，由何人進(jìn)行（地線(xiàn)全自動(dòng)取樣）n 生產(chǎn)操作人員n 質(zhì)量控制人員n 檢查一份批記錄，測(cè)試頻率是否正確n 是否所有的測(cè)試結(jié)果都符合規(guī)定n 測(cè)試結(jié)果不符合要求時(shí)的糾正措施是否有 SOP規(guī)定n 能得到的所有中間體測(cè)試結(jié)果的打印記錄是否都標(biāo)有n 產(chǎn)品名稱(chēng)n 批號(hào)n 測(cè)試日期和時(shí)間n 測(cè)試者簽名三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢審計(jì)檢查清單舉例（固體制劑生產(chǎn) 壓片 中間體控制）n 記錄的參數(shù)是否符合批準(zhǔn)的產(chǎn)品參數(shù)n 記錄的數(shù)據(jù)是否與所附的打印記錄一致n 記錄是否記在正確的如表格所述的單元內(nèi) SOP規(guī)定由質(zhì)控部門(mén)收集一份復(fù)合樣品做最終測(cè)試n SOP是否遵守