【正文】 )有一個解離半衰期300分鐘。拉帕替尼在體外和在各種動物模型中抑制ErbB驅動腫瘤細胞生長。在一項體外研究中當拉帕替尼和5FU(卡培他濱的活性代謝物)在4種受試的腫瘤細胞株中被聯(lián)合使用顯示相加作用。在曲妥珠單抗條件細胞株中評價拉帕替 尼的抑制生長效應。在體外長期生長在含曲妥珠單抗介質中選擇的乳腺癌細胞株拉帕替尼保留明顯活性。這些體外發(fā)現(xiàn)提示這兩種藥物間無交叉耐藥性。激素受體陽性乳腺癌細胞(有ER[雌激素受體]和/或PgR[孕激素受體])共表達HER2趨向于對確定的內分泌治療耐藥。相似地，激素受體陽性乳腺癌細胞最初缺乏EGFR或HER2當腫瘤成為對內分泌治療耐藥時，上調這些受體蛋白。 藥代動力學吸收：口服給予泰克布后吸收是不完全和變異的。()。給藥后約4小時達到拉帕替尼的血漿峰濃度(Cmax)。泰克布的每天給藥在6至7天內達到穩(wěn)態(tài)，表明有效半衰期24小時。在每天劑量1,250 mg，穩(wěn)態(tài)幾何Cmax均數(shù)值(95%可信區(qū)間) μg/mL( μg/mL) μg?hr/mL ( μg?hr/mL)。泰克布每天劑量分次給藥與相同總量給予每天1次比較導致在穩(wěn)態(tài)(穩(wěn)態(tài)AUC) 暴露約較高2倍。當與食物給藥市拉帕替尼全身暴露增加。拉帕替尼AUC值是當與低脂肪給藥(5% 脂肪500卡)或與高脂肪 (50%脂肪1,000卡)餐，分別約3和4倍較高()。分布：拉帕替尼與白蛋和α1酸性糖蛋白白高度結合(99%)。在體外研究表明拉帕替尼是對轉運蛋白乳腺癌耐藥蛋白(BCRP，ABCG2)和 P糖蛋白(Pgp, ABCB1)的底物。在體外曾顯示在有臨床意義濃度拉帕替尼抑制這些流出轉運蛋白，以及肝攝取轉運蛋白OATP 1B1。代謝：拉帕替尼進行廣泛代謝，主要被CYP3A4和CYP3A5，次要貢獻來自CYP2C19和CYP2C8生成各種氧化代謝物，在糞中回收沒有一個占超過劑量14%或血漿拉帕替尼濃度的10%。消除：在臨床劑量，；重復給藥表明積蓄有效半衰期24小時。拉帕替尼的消除主要通過CYP3A4/5代謝與忽略的(2%)腎排泄。在糞中回收母體拉帕替尼占口服劑量中位27%(范圍3至67%)。年齡，性別，或種族的影響：未曾進行年齡，性別，或種族對拉帕替尼的藥代動力學影響的研究。 QT延長作為一項晚期癌癥患者非對照開放劑量遞增研究的一部分評估拉帕替尼延長QT的潛能。81例患者接受每天劑量拉帕替尼范圍從175 mg/天至1,800 mg/天。在第1天和第14天系列采集ECGs評價拉帕替尼QT間期的影響。資料分析提示恒定的濃度依賴性QTc間隔的延長。13 非臨床毒理學 癌發(fā)生, 突變發(fā)生, 生育力受損正在用拉帕替尼進行2年致癌性研究。在中國倉鼠卵巢染色體畸變分析，微生物突變發(fā)生(Ames)分析，人淋巴細胞染色體畸變分析或體內在單劑量直至2,000 mg/kg大鼠骨髓染色體畸變分析中，拉帕替尼不是致染色體斷裂的或突變發(fā)生的。但是，在藥物產(chǎn)品的一個雜質(達4 ppm或8 mμ/天)當在體外和體內二種分析中單獨試驗是遺傳毒性。在雌性中劑量達120 mg/kg/天和在雄性中180 mg/kg/天(根據(jù)AUC1,250 ) 對雄性或雌性大鼠交配或生育力沒有影響。拉帕替尼對人生育力影響不知道。但是，當雌性大鼠生育期和至懷孕頭6天被給予口服劑量拉帕替尼20 mg/kg/天，見到顯著減少活胎鼠數(shù)和在60 mg/kg/天時減低胎鼠體重(根據(jù)AUC分別拉帕替尼加卡培他濱1,250 倍)。14 臨床研究 HER2陽性轉移乳腺癌在一項隨機化，3期試驗中評價泰克布與卡培他濱聯(lián)用在乳腺癌中的療效和安全性。為合格納入患者有HER2(ErbB2)過表達(用FISH證實的IHC 3+或IHC 2+)，局部晚期或轉移乳腺癌，包括蒽環(huán)類藥物，紫杉烷，和曲妥珠單抗既往治療后進展?；颊弑浑S機化接受或泰克布1,250 mg每天1次(連續(xù)地)加卡培他濱2,000 mg/平方米/天每21天在第114天，或接受單獨卡培他濱在劑量2,500 mg/平方米/天每21天在第114天。終點是至進展時間(TTP)。TTP的定義是從隨機化至腫瘤進展或乳腺癌相關死亡的時間。根據(jù)預先指定中期分析 的結果，終止進一步納入。本研究納入399例患者。中位年齡是53歲和14%是大于65歲。91%是高加索人。97%有IV期乳腺癌。48%為雌激素受 體+(ER+)或孕激素受體+(PR+)，和95%是用FISH證實ErbB2 IHC 3+或IHC 2+。約95%患者有用蒽環(huán)類藥物，紫杉烷，和曲妥珠單抗既往治療。在表5，圖1，和圖2中展示4個月后療效分析。以上療效分析時，總生存數(shù)據(jù)不夠成熟(32%事件)。但是，根據(jù)TTP結果，研究被解盲態(tài)而單獨接受卡培他濱患者被允許交叉至泰克布加卡培他濱治療。生存數(shù)據(jù)被跟蹤另外2年而數(shù)據(jù)成熟和在表6中總結分析。 激素受體陽性，HER2陽性轉移乳腺癌在一項雙盲，安慰劑對照，多中心研究中評價泰克布與來曲唑聯(lián)用的療效和安全性?？偣?,286例有激素受體陽性(ER陽性和/或PgR陽性)轉移乳腺癌絕 經(jīng)后婦女，對轉移病未曾接受既往治療，被隨機賦予接受或泰克布(1,500 mg每天1次)加來曲唑( mg每天1次)(n = 642)或單獨來曲唑( mg每天1次)(n = 644)。所有隨機化至治療患者中219例(17%)患者有腫瘤過表達HER2受體，定義為螢光原位雜交(FISH)2或免疫組化(IHC)3+。有 952例(74%)患者為HER2陰性和115例(9%)患者沒有被證實的HER2受體狀態(tài)。主要目的是在HER2陽性人群中評價和比較無進展生存 (PFS)。無進展生存被定義為隨機化日期和首次記錄由于任何原因疾病進展或死亡征象的最早日期間的時間間隔。兩治療組間基線人口統(tǒng)計指標和疾病特征被平衡。中位年齡為63歲和45%是65歲或以上。84%患者為白種人。約50% HER2陽性人群有既往輔助/新輔助化療和56%有既往激素治療。只有2例患者有既往曲妥珠單抗。在HER2陽性子組(n = 219)，泰克布添加至來曲唑導致PFS改善。在HER2陰性子組，泰克布加來曲唑聯(lián)用與單獨來曲唑加安慰劑比較PFS無改善。用泰克布加來曲唑聯(lián)合治療 總緩解率(ORR)也改善?？偵?OS)數(shù)據(jù)未成熟。表7和圖3中展示激素受體陽性，HER2陽性和HER2陰性子組的療效分析。16 如何供應/貯存和處置泰克布250 mg片是橢圓形，雙凸面，橙色，和一側凹入GS XJG圖案的薄膜包衣片和可得到：瓶內150片：NDC 0173075200貯藏在25176。C (77176。F)；外出允許至15至30176。C (59至86176。F) [見美國藥典控制室溫]。